HDL-C 對T2DM 患者缺血性腦卒中發病風險的預測價值

吳 穎 張立紅 高 吟

（1.南京醫科大學附屬南京醫院 南京市第一醫院核醫學科，江蘇 南京 210006；2.南京中醫藥大學附屬無錫市中醫醫院醫學檢驗科，江蘇 無錫 214000）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是腦卒中發病的獨立危險因素之一，缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）約占所有腦卒中的70%，T2DM合并CIS患者具有較高的致殘率和致死率[1-2]。有研究結果顯示，急性CIS合并糖尿病患者高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平與不良預后密切相關[3]。MAI等[4]的研究結果顯示，低HDL-C水平與CIS患者頸動脈硬化和狹窄相關。糖尿病和脂蛋白異常是重要的公共衛生問題，老年人群中血糖、血脂水平異常者5年內發生心腦血管疾病的風險較高[5]。低HDL-C水平是脂蛋白異常的主要原因之一，與T2DM患者心血管疾病風險增加有關[6]。然而，關于低HDL-C水平與T2DM患者發生CIS的關系尚存在爭議。本研究擬探討HDL-C在T2DM患者合并CIS中的作用。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2020年1月—2022年2月南京市第一醫院T2DM患者298例，其中男159例、女139例，年齡（72.8±7.3）歲。根據是否合并CIS分為單純T2DM患者150例[對照組，其中男83例、女67例，年齡（72.1±7.5）歲]，合并CIS患者148例[CIS組，其中男76例、女72例，年齡（82.2±7.0）歲]。2個組之間性別差異無統計學意義（P＞0.05），年齡差異有統計學意義（P＜0.001）。本研究經過南京市第一醫院倫理委員會批準（KY20192912-22），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標準

納入標準：1）T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》中的診斷標準[7]；2）CIS符合2018年中國急性缺血性腦卒中診治指南診斷標準[8]；3）合并CIS的患者均為首次發病，且在發病12 h內入院就診。排除標準：1）伴蛛網膜下腔出血、腦出血、心源性或病因不明確的腦卒中和急性冠狀動脈綜合征等血栓栓塞性疾病；2）患1型糖尿病、妊娠糖尿病等其他糖尿?。?）合并營養不良、低蛋白血癥、惡性腫瘤、器官功能障礙、精神障礙、免疫缺陷癥；4）近3個月服用影響血脂的藥物（他汀類藥物、貝特類藥物、氫氯噻嗪等）；5）近1年內有手術史和侵入性損傷。

1.3 方法

本研究所有成員均接受統一培訓。通過醫院信息系統收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、病程、合并高血壓、吸煙史（≥20支/d，持續≥1年）、血壓。采用BC-6900全自動血液分析儀（深圳邁瑞公司）和配套試劑檢測C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血小板（platelet，PLT）計數、中性粒細胞絕對數（the absolute value of neutrophils，NEUT#）。采用ARCHITECT c16000全自動生化分析儀（美國雅培公司）和北京中生北控公司試劑檢測空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿酸（uric acid，UA）、肌酐（creatinine，C r）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，apo A1）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）。采用D100糖化血紅蛋白分析儀（美國伯樂公司）和配套試劑檢測糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）。采用ADVIA 2400全自動生化分析儀（德國西門子公司）和北京百奧泰康公司試劑盒檢測血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）水平。計算TG/HDL-C比值、SAA/apo A1比值和非高密度脂蛋白膽固醇（non-high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）。non-HDL-C=TC（mmol / L）-HDL-C（mmol / L）。

1.4 列線圖預測模型的構建

比較對照組和CIS組的一般資料，將多因素Logistic回歸分析中有統計學意義的結果納入R軟件（R3.3.2）和rms軟件包，構建列線圖預測模型。

1.5 列線圖預測模型的評價

采用Bootstrap法重復抽樣1 000 次，做內部驗證，并計算一致性指數（C-index），分別采用H-L擬合優度檢驗和受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估原列線圖模型和經內部驗證后的列線圖模型的校準度和區分度。

1.6 統計學方法

采用SPSS 25.0軟件進行統計分析，采用GraphPad Prism 5.0軟件作圖。呈正態分布的計量資料以x±s表示，2個組之間比較采用t檢驗。呈非正態分布的計量資料以中位數（M）[四分位數（P25，P75）]表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。采用多因素Logistic回歸分析評估影響T2DM患者發生CIS的危險因素。采用ROC曲線評價各項指標判斷T2DM患者發生CIS的效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組和CIS組臨床資料比較

對照組和CIS組高血壓史、收縮壓、舒張壓、HbA1c、TG、Hcy、CRP、HDL-C、SAA/apo A1比值、non-HDL-C、TG/HDL-C比值差異有統計學意義（P＜0.05），病程、吸煙史、FPG、TC、LDL-C、UA、Cr、NEUT#、PLT、AST、ALT差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 對照組和CIS組臨床資料比較

2.2 T2DM患者發生CIS的危險因素

將差異有統計學意義的因素納入多因素Logistic回歸分析。結果顯示，HDL-C、non-HDL-C、TG/HDL-C比值、SAA/apo A1比值、HbA1c、高血壓史、年齡是T2DM患者發生CIS的危險因素（P＜0.05）。見表2。

表2 T2DM患者發生CIS的危險因素

2.3 HDL-C判斷T2DM患者發生CIS的效能

ROC曲線分析結果顯示，HDL-C判斷T2D患者發生CIS的曲線下面積（area under curve，AUC）（95%CI）為0.627（0.593，0.689）（P＜0.001），最佳臨界值為0.63 mmol/L，敏感性和特異性分別為34.5%、93.3%。見圖1。

圖1 HDL-C預測T2DMCIS發生風險的ROC曲線

2.4 列線圖模型的建立

將多因素Logistic回歸分析確定的危險因素（HDL-C、non-HDL-C、TG/HDL-C比值、SAA/apo A1比值、HbA1c、合并高血壓、年齡）納入R軟件構建列線圖模型，見圖2。基于列線圖結果，采用Bootstrap法驗證列線圖模型，C-index（95%CI）為0.859（0.853～0.862）。ROC曲線分析結果顯示，列線圖模型判斷T2DM發生CIS的AUC（95%CI）為0.859（0.723～0.892），敏感性為78.0%，特異性為76.0%，見圖3。校正曲線分析結果顯示，預測結果與實際結果具有較好的一致性，見圖4。采用Hosmer-Lemeshow檢驗模型的擬合度，結果顯示，列線圖模型擬合優度較好（P=0.180）。

圖2 預測T2DM患者發生CIS的列線圖

圖3 列線圖模型預測T2DM患者發生CIS的ROC曲線

圖4 列線圖模型預測T2DM患者CIS發生風險的校正曲線

3 討論

腦血管疾病是引起殘疾和死亡的主要原因，其中CIS所占比例高達70%，是嚴重的社會公共衛生問題[9]。有研究結果顯示，T2DM是CIS的獨立危險因素，同時，CIS也是T2DM患者高發的并發癥[10]。T2DM屬于內分泌障礙性疾病，長期高血糖會損傷血管內皮細胞，進而出現動脈粥樣硬化，脫落的斑塊會阻塞血管形成血栓，造成腦組織缺血缺氧，進而發生損傷[11]。高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）對動脈內膜具有保護作用，可通過降低血管中細胞黏附分子1等黏附因子的表達來緩解血管內皮細胞損傷[12]。有研究結果顯示，HDL-C是預防心血管疾病的潛在保護因素[13]。盡管使用他汀類藥物可以有效地降低LDL-C，但目前尚無針對HDL-C的特定藥物。因此，HDL-C與心血管疾病或動脈粥樣硬化的關系受到臨床的廣泛關注。

CHATTERJI等[14]的研究結果顯示，有超過50%的T2DM患者的HDL-C水平偏低，且T2DM患者血清HDL-C水平越低，心血管疾病發生風險越高[15]。本研究結果顯示，對照組與CIS組AST、ALT水平差異均無統計學意義，可排除肝功能障礙對HDL-C的影響；多因素Logistic回歸分析結果顯示，HDL-C降低是T2DM發生CIS的獨立危險因素（OR=0.353，95%CI為0.184～0.676），與文獻報道[14-16]類似。原因可能為：1）HDL水平降低會促進血小板和紅細胞聚集，使血液黏稠度升高，進而增加了CIS的發生風險；2）HDL水平降低會損傷腦動脈內皮功能，也會增加CIS的發生風險。有研究結果顯示，TG/HDL-C比值與胰島素抵抗密切相關[17]。胰島素抵抗參與了多種代謝性疾病的發生、發展，除直接引起糖尿病外，還可導致脂質代謝紊亂，促進炎癥因子大量生成，誘導炎癥因子損傷血管內皮功能，導致動脈硬化，出現斑塊，進而增加心腦血管疾病的發生風險。高TG/HDL代表著更高的動脈硬化發生風險[18]。SAA是一種急性時相反應蛋白，屬于HDL相關載脂蛋白，apo A1是HDL主要的載脂蛋白，SAA與apo A1結構類似，在發生炎癥反應時，SAA水平升高，競爭性抑制apo A1生成，對早期動脈粥樣硬化起促進作用[19]。本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，HDL-C、non-HDL-C、TG/HDL-C比值、SAA/apo A1比值、HbA1c、高血壓史、年齡均是T2DM患者發生CIS的危險因素（P＜0.05）。T2DM患者多存在脂質代謝紊亂，血管壁會沉積大量脂質，加重血管硬化，促使動脈硬化形成。HDL主要由肝臟合成、分泌，可與磷脂、膽固醇發揮協同轉運功能，消除外周組織的膽固醇。本研究結果顯示，CIS組HDL-C水平顯著低于對照組（P＜0.001），提示合并CIS的T2DM患者脂質代謝紊亂的程度較單純T2DM患者嚴重，加快了動脈粥樣硬化的進展。因此，建議臨床重點關注T2DM患者的血脂水平，及時糾正脂質代謝紊亂，降低CIS的發生風險。有研究結果顯示，具有高水平HDL-C的患者的CIS發生率并未降低[20]，因此本研究驗證了HDL-C預測CIS發生的效能。本研究ROC曲線分析結果顯示，HDL-C判斷T2DM患者發生CIS的AUC為0.627。說明雖然HDL-C參與了T2DM患者CIS的發病，但單項預測價值并不高。因此，本研究根據多因素Logistic回歸分析結果構建列線圖預測模型，并對模型進行評價。ROC曲線分析結果顯示，列線圖模型判斷T2DM發生CIS的AUC為0.859，區分度良好（C-index為0.859），校正曲線顯示預測結果與實際結果具有較好的一致性，且擬合優度良好（P=0.180）。這說明HDL-C需聯合其他指標才能較好地預測T2DM患者發生CIS的風險。

由于本研究為觀察性研究，未監測患者HDL-C水平的動態變化，單次檢測HDL-C水平對預后評估存在一定的局限性。因此，本研究結果還有待大樣本量的多中心研究驗證。

綜上所述，HDL-C水平低的T2DM患者更易發生CIS。HDL-C聯合其他相關指標有助于評估T2DM患者CIS的發生風險。