影響老年新型冠狀病毒感染患者院內死亡的因素及風險預測模型的構建

戴靖榕，肖 寶，李 霖，胡江英，劉 斌*

中南大學湘雅醫學院附屬長沙醫院/長沙市第一醫院 1.全科醫學科 2.急診科，湖南 長沙 410005

新型冠狀病毒感染(novel coronovirus infection; coronavirus disease 2019, COVID-19)是一種由急性呼吸綜合征冠狀病毒導致的傳染力極強的嚴重肺炎[1]。現階段中國第一波新冠疫情已基本結束,目前總體處于局部零星散發狀態,但全球疫情仍在流行,病毒株還在不斷變異,中國仍存在疫情反彈的風險。新冠病毒感染在老年人中的發生率、重癥率及死亡率高,危害性大[2],雖然中國老年人新冠疫苗接種率較高,但保護性抗體隨時間延長易發生衰減,未來仍存在感染并發展成重癥、甚至死亡的風險。因此,本研究意在篩查新型冠狀病毒感染患者院內死亡的影響因素,并構建風險預測模型,以期在未來從更有效的預防途徑及更完善的診療措施幫助老年人群應對新冠感染,從而降低老年人新冠感染死亡風險。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選取2022年12月至2023年2月長沙市第一醫院急診科、發熱門診老年患者775例為研究對象。納入標準:1)年齡≥60歲;2)自愿或家屬配合并簽署知情同意書(該研究已獲長沙市第一醫院倫理委員會審查批準,編號:2021 倫審臨研第93號);排除標準:1)年齡<60歲;2)數據資料不完整者;根據《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[3]診斷標準對患者進行診斷,具體診斷內容如下:1)新冠病毒核酸檢測陽性;2) 新冠病毒抗原檢測陽性;3)新冠病毒分離、培養陽性;4)恢復期新冠病毒特異性 IgG 抗體水平為急性期4倍或以上升高。

1.2 方法

1.2.1 基本資料及慢性疾病:主要包括性別、年齡、病程時間、慢性疾病(高血壓、2型糖尿病、冠心病、腦梗死、慢性阻塞性肺疾病、慢性胃炎、慢性腎功能不全)。

慢病定義:1)高血壓:在未使用降壓藥物的情況下,非同日 3 次測量診室血壓,收縮壓(systolic blood pressure,SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)≥90 mmHg。 SBP≥140 mmHg和DBP<90 mmHg 為單純收縮期高血壓。 患者既往有高血壓史,目前正在使用降壓藥物,血壓雖然低于140/90 mmHg(1mmHg=0.133kPa),仍應診斷為高血壓。

2)2型糖尿病:主要是以胰島素抵抗為主,同時可伴胰島素相對不足,或為胰島素分泌不能滿足需要的一類糖尿病。診斷標準:空腹血糖≥7 mmol/L、 或餐后2 h 血糖≥11.1mmol/L、 或Hba1c≥6.5%,既往有糖尿病史,目前正在使用降糖藥物,血糖雖然處于正常值,仍應診斷為2型糖尿病。

3)冠心病:冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞,造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病。

4)腦梗死:是指局部腦組織因血液循環障礙,缺血、缺氧而發生的軟化壞死。

5)慢性阻塞性肺病:是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和(或)肺氣腫,可進一步發展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。

6)慢性胃炎:指不同病因引起的各種慢性胃黏膜炎性病變。

7)慢性腎功能不全:是指各種原因造成的慢性進行性腎實質損害,致使腎臟明顯萎縮,不能維持其基本功能,臨床出現以代謝產物潴留,水、電解質、酸堿平衡失調,全身各系統受累為主要表現的臨床綜合征。

1.2.2 血清生物學標志物的檢測:急診抽血送入長沙市第一醫院檢驗科完成檢測,檢測內容(表1)。

表1 血清生物學標志物檢測方法Table 1 Detection methods of serum biomarkers

1.2.3 質量控制:數據結果采用雙人核對,對于錯誤或遺漏的數據需及時更正或補充完整,對于無法補充完整的數據視為無效數據,予以剔除。

1.3 統計學分析

2 結果

775例患者中,生存組712例(91.9%),院內死亡組63例(8.3%)。

2.1 一般資料及慢性疾病的比較

兩組間的性別、病程、高血壓、冠心病、腦梗死、慢性胃炎的比較均無差異;兩組間的年齡、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎功能不全的比較均有統計學意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組一般資料及慢性疾病的比較Table 2 Comparison of general data and chronic diseases for two groups[n(%)]

2.2 血清生物標志物的比較

兩組間總蛋白、紅細胞壓積、血紅蛋白、凝血酶時間、部分凝血酶原時間、總膽汁酸、嗜酸性粒細胞數、淋巴細胞數、單核細胞數、紅細胞的比較,均無差異;兩組間白蛋白、間接膽紅素、球蛋白、白球比、嗜堿性粒細胞比率、淋巴細胞比率、單核細胞比率、血漿纖維蛋白原、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、肌紅蛋白、尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、嗜堿性粒細胞數、中性粒細胞數、中性粒細胞數比率、白細胞計數、凝血酶原時間的比較,均有差異(P<0.05)(表3)。

表3 血清生物學標志物的比較Table 3 Comparison of serum biomarkers

2.3 二元Logistic回歸分析

將是否死亡作為因變量(賦值:0=生存組,1=死亡組),將具有統計學意義(P<0.05)的變量作為自變量[年齡、2型糖尿病(賦值:0=無,1=有)、慢性阻塞性肺疾病(賦值:0=無,1=有)、慢性腎功能不全(賦值:0=無,1=有)、白蛋白、間接膽紅素、球蛋白、白球比、嗜堿性粒細胞比率、淋巴細胞比率、單核細胞比率、血漿纖維蛋白原、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、肌紅蛋白、尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、總膽紅素、直接膽紅素、嗜堿性粒細胞數、中性粒細胞數、中性粒細胞數比率、白細胞計數、凝血酶原時間],行二元Logistic回歸分析:≥90歲、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、單核細胞比率、血漿纖維蛋白原、乳酸脫氫酶是院內死亡的獨立影響因素(P<0.05)(表4)。

表4 新型冠狀病毒感染患者院內死亡危險因素二元Logistic回歸分析Table 4 Binary Logistic regression analysis of risk factors for hospital death in patients with COVID-19

2.4 院內死亡風險預測模型構建

將上述多因素 Logistic 回歸模型中具有統計學意義變量建立風險預警模型,以預測概率作為診斷變量,以是否死亡作為狀態變量,繪制ROC曲線,結果顯示:

單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內死亡預測價值:[曲線下面積(area under curve,AUC)]為0.855(95%CI: (0.797,0.921),P<0.001),其臨界值≥0.635時提示院內死亡風險,特異性為0.841,敏感度為0.794。

糖尿病+單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內死亡預測價值:曲線下面積AUC)為0.864(95%CI:0.807,0.921,P<0.001),其臨界值≥0.642時提示院內死亡風險,特異性為0.801,敏感度為0.841。

慢性阻塞性肺疾病+單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內死亡預測價值:(曲線下面積AUC)為0.865(95%CI: 0.810,0.919,P<0.001),其臨界值≥0.639時提示院內死亡風險,特異性為0.801,敏感度為0.829。

糖尿病+慢性阻塞性肺疾病+單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內死亡預測價值:(曲線下面積AUC)為0.871(95%CI: 0.816,0.927,P<0.001),其臨界值≥0.643時提示院內死亡風險,特異性為0.802,敏感度為0.841。

糖尿病+慢性阻塞性肺疾病+年齡+單核細胞比率+血漿纖維蛋白原+乳酸脫氫酶對新冠感染患者院內死亡預測價值:(曲線下面積AUC)為0.883(95%CI: 0.827,0.940,P<0.001),其臨界值≥0.710時提示院內死亡風險,特異性為0.851,敏感度為0.857。

圖1 院內死亡風險預測ROC曲線圖Fig 1 ROC curve of in-hospital death risk prediction

3 討論

本次研究發現,年齡越大,COVID-19感染患者院內死亡率越高。有研究表明[4],老年是與COVID-19相關的死亡最重要的危險因素。老年人常常合并多種慢性疾病,有研究顯示糖尿病、慢阻肺已被證明會影響COVID-19患者的嚴重程度和死亡率[5-6]。

有研究顯示[7],高水平纖維蛋白原與新冠感染嚴重程度、死亡率顯著相關。本次研究中發現纖維蛋白原每增加一個單位,死亡風險增加1.376倍。同時,在感染的患者中,肺部癥狀迅速加重與外周血單核細胞下降密切相關[8]。此外, COVID-19嚴重感染后在循環中可釋放大量LDH,而LDH水平升高與呼吸功能有關,且是COVID-19患者呼吸衰竭的預測因子[9]。在COVID-19嚴重疾病患者中,LDH增加6倍,病死率增加16倍[10]。

中國第一波新冠疫情已基本結束,但仍存在疫情反彈的風險。老年人是新冠病毒感染的高危人群,重癥發生率及病死率相對較高。本次研究發現年齡、2型糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、單核細胞比率、血漿纖維蛋白原、乳酸脫氫酶與新冠感染院內死亡關系密切,并對新冠感染后新冠感染患者院內死亡的發生具有較高的價值。

本研究的局限性:1)研究對象均為老年患者,血清學指標不可避免地會受到疾病、用藥等多方面因素的影響;2)為橫斷面研究,無法直接探討影響因素與院內死亡風險的因果關系及內部機制;3)樣本量有限,死亡病例相對較少,不能將該類患者分為兩組,因此只做了建模及內部測試,而外部驗證由于樣本量少,無法從該患者中選取 20%～30%的病例數進行外部驗證;4)為單中心研究,存在地域局限性,因此不能代表整個老年群體。