特應性皮炎的靶向治療新進展

房祥芳 黃鈺潔 李巖峰 王忠永

濱州醫學院附屬醫院皮膚科，濱州 256600

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是常見的慢性炎癥性皮膚病，累及約10%的成人和25%的兒童，以劇烈瘙癢和反復濕疹病變為特征，嚴重影響患者的生活質量［1-2］。據統計，在AD患者中，近1/3的兒童和1/2的成人為中重度患者，多數對局部治療和光療反應較差［3］。以往的系統性治療藥物，包括抗組胺藥、糖皮質激素、環孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等，對多數需要全身治療的患者，因其療效不佳或藥物的不良反應而不能耐受，導致不能提供有效且安全的長期控制方案。AD 的發病機制復雜，涉及遺傳、環境、免疫和皮膚屏障等多種因素。考慮到AD的多因素病因，理想的治療方法應針對特定的分子缺陷或特定患者的疾病缺陷［4］。近年來，人們對AD 的發病機制和異質性有了越來越多的認識，開啟了生物制劑和小分子抑制劑等靶向治療的新時代。本文就AD的靶向治療研究進展做一綜述。

生物制劑

1.白細胞介素（interleukin，IL）-4/IL-13抑制劑

有研究表明，輔助性T 細胞2（T helper 2 cell，Th2）免疫反應是特應性疾病（如AD 和哮喘）發病機制的核心，而IL-4 和IL-13 是Th2 反應的關鍵和核心驅動因素［5］。IL-4 誘導B 淋巴細胞活化，促進免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）類別轉換，而IL-13 在杯狀細胞化生、黏液高分泌、平滑肌收縮和氣道高反應中發揮重要作用［6］。

Dupilumab 是一種針對IL-4 受體（receptor，R）α 亞基的完全人免疫球蛋白（Ig）G4 單克隆抗體，通過競爭性結合IL-4 和IL-13 共同的IL-4Rα 亞基，抑制IL-4 和IL-13 信號轉導通路，從而抑 制Th2 免疫反 應［7-8］。2017 年3 月，Dupilumab 獲 美國 食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療局部藥物無法控制的成人中重度AD，2020年5月又獲批用于6～11歲兒童，是首個被批準用于治療中重度AD 的生物制劑，目前已在國內上市，即度普利尤單抗。Dupilumab 在Ⅲ期臨床試驗中證實了其安全有效。在兩項設計相同的隨機、安慰劑對照試驗（SOLO 1 和SOLO 2）中，主要療效終點為研究者總體評分（IGA）為0 或1 且在第16 周時評分較基線降低≥2 分的患者比例。SOLO 1 中Dupilumab 組分別有85 例（38%）和83 例（73%）AD 患者達到主要終點，而安慰劑組僅有23 例（10%），在SOLO 2 中 結果相似［9］。另有研 究表明，Dupilumab 對青少年和6 歲以內的兒童，均顯示出了確切的療效和良好的安全性，不良反應相對較少，主要有眼部并發癥（如結膜炎、眼部瘙癢、眼部充血、干眼、眼部刺激和流淚增加）、注射部位反應、感染、鼻咽炎和頭痛等［9-11］。

2.IL-13抑制劑

IL-13 被認為是介導AD 發病的主要Th2 細胞因子，能降低表皮屏障功能，與過敏、瘙癢、平滑肌收縮、上皮細胞成熟、皮膚增厚等有關，且IL-13 水平與疾病嚴重程度相關［12-15］。

來瑞組單抗（Lebrikizumab）是一種高親和力的人源化IgG4κ 單克隆抗體，通過與IL-13 結 合，阻 止IL-4Rα/IL-13Rα1亞基的異二聚，從而阻斷了其下游信號轉導［14，16］。在一項為期16周的IIb 期試驗（NCT03443024）中，與安慰劑相比，所有Lebrikizumab組均在主要終點或次要終點上表現出劑量依賴的顯著改善［17］。Lebrikizumab 通常具有良好的安全性和耐受性，只有少數患者出現注射部位反應、皰疹病毒感染和結膜炎［17］。

曲羅蘆單抗（Tralokinumab）是一種完全人IgG4λ 單克隆抗體，阻止IL-13 與其受體IL-13Rα1/IL-13Rα2 結合及隨后的下游信號轉導［14，16］。Tralokinumab 已在2021 年12 月被FDA 批準用于治療成人中重度AD。在兩項設計相同的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗（ECZTRA 1 和ECZTRA 2）中，與安慰劑相比，接受Tralokinumab 的患者在第16 周達到主要終點的比例明顯更高，不良反應較少，最常報道的有上呼吸道感染和結膜炎［18］。

3.IL-22抑制劑

IL-22 由Th17 和Th22 細胞產生，在皮膚穩態和炎癥中發揮重要作用，與AD 患者的表皮增生和屏障缺陷有關［19-20］。其表達增加是AD 的特征性表現之一，有研究指出IL-22 水平與AD 疾病的嚴重程度和對AD 治療的反應相關［22］。

非扎奴單抗（Fezakinumab）是一種針對IL-22 的完全人IgG1λ 單克隆抗體［20］。在一項Ⅱa 期臨床試驗（NCT01941537）中，與安慰劑組相比，Fezakinumab 組在中重度AD患者中表現出顯著的臨床改善，并在治療結束后仍可保持較長時間的藥物療效［22］。Fezakinumab 安全性較好，病毒性上呼吸道感染為最常見的不良反應。

4.IL-31RA抑制劑

IL-31 是IL-6 超家族的一員，主要由Th2 細胞、巨噬細胞、肥大細胞產生，在AD 中是介導炎癥和瘙癢的主要因素［23］。IL-31 可誘導表皮細胞增殖增厚，參與組織重塑，進而導致皮膚屏障功能受損［23-24］。有報道稱，在AD 患者中IL-31 表達增加，且血清IL-31 水平與AD 疾病嚴重程度密切相關［25］。

奈莫利珠單抗（Nemolizumab）是一種針對IL-31RA 的人源化單克隆抗體。在一項為期24 周的Ⅱb 期研究（NCT03100344）中，與安慰劑相比，Nemolizumab 可明顯改善中重度AD 患者的皮膚損害及瘙癢，且不良反應發生較少，主要有鼻咽炎、上呼吸道感染和胃腸炎［26］。在另一項為期64 周的Ⅱ期臨床試驗中也取得了類似的結果。另外，最近的兩項Ⅲ期試驗（JP01和JP02）表明，Nemolizumab聯合外用藥物治療中重度AD，可在長達68 周的時間內持續改善瘙癢、AD癥狀和生活質量，具有良好的安全性［27］。

5.抗胸腺 基質淋 巴生成 素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）單克隆抗體

TSLP 是一種上皮細胞來源的多效細胞因子，是IL-2家族中的一員［28］。TSLP 通過結合由TSLP 受體鏈和IL-7Rα組成的高親和異二聚體復合物發揮其生物學作用［28-29］。有研究表明，TSLP是皮膚和呼吸道、胃腸道屏障表面Th2反應的主要調節因子，在AD患者的損傷性皮膚中高度表達［29］。

特折魯單抗（Tezepelumab）是一種完全人IgG2λ 單克隆抗體，能特異性結合TSLP，阻止其與受體復合物的相互作用，抑制多種下游炎癥通路［28］。在一項Ⅱa 期臨床試驗（NCT02525094）中，與安慰劑組相比，接受Tezepelumab 聯合局部皮質類固醇治療的患者的臨床改善更明顯，但差異無統計 學意義［30］。此 前，一 項Ⅱb 期臨床試驗（NCT03809663）被終止，因為Tezepelumab 作為單藥治療中重度AD 沒有達到所需的療效，其對于中重度AD 的治療有待進一步研究。

6.抗IgE單克隆抗體

IgE 是一種能夠激活過敏性炎癥相關效應細胞的關鍵分子，通過與其受體FcεRI 和CD23（FcεRII）結合發揮生物學作用［31-32］。IgE通過其高親和力受體FcεRI與各種免疫細胞結合，誘導肥大細胞、嗜堿性粒細胞的激活，促進細胞因子的產生和化學介質的釋放，從而促進Th2 反應［32］。有研究發現，大多數AD 患者血清總IgE 和抗原特異性IgE 水平升高，且與疾病嚴重程度相關［31］。

奧馬珠單抗（Omalizumab）是一種針對IgE 的重組人源化IgG1單克隆抗體，通過與IgE 的Cε 3結構域結合，抑制了IgE 與FcεRI 的相互作用［32］。Eggel 等［33］研究表 明，Omalizumab 可促進與FcεRI 結合的IgE 的解離。在一項隨機、雙盲的臨床試驗（NCT02300701）中，與安慰劑相比，Omalizumab能降低AD患兒的疾病嚴重程度，并改善患兒的生活質量［34］。

Ligeliumab 是另一種IgE 單克隆抗體，與Omalizumab 相比，其對IgE 有更高的親和力。關于Ligeliumab 在AD 方面的應用仍需進一步研究。

7.IL-33抑制劑

IL-33 是IL-1 家族的一員，是一種多功能細胞因子，在組織穩態和修復、2型免疫、過敏性和非過敏性炎癥、病毒感染和癌癥中起著至關重要的作用［35］。IL-33也被稱為“警報素”，因為它的血清水平隨著壞死過程而增加，并誘導炎癥細胞因子的增加［35］。有研究指出，IL-33 是一種Th2 導向的細胞因子，可增強Th2細胞因子的產生［36］。

艾托奇單抗（Etokimab）是一種針對IL-33 的IgG1 單克隆抗體。其Ⅱa 期臨床試驗結果顯示，與安慰劑組相比，在治療第29 天，Etokimab 組的疾病嚴重程度及瘙癢均得到顯著改善［37］。但在另一項Ⅱb期臨床試驗中，未能達到主要終點，目前已不再處于臨床開發階段［38］。

8.IL-17A抑制劑

IL-17A由Th17細胞產生，在AD患者的外周血中升高，且能在AD急性期刺激Th2炎癥反應［39］。

司庫奇尤單抗（Secukinumab）是一種針對IL-17A 的完全人單克隆抗體，目前已被FDA 批準用于治療中重度斑塊性銀屑病、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎［39］。在一項Ⅱ期臨床試驗（NCT02594098）中，Secukinumab 組與安慰劑組患者的臨床結果評估均顯示無明顯改善，提示IL-17A 在AD患者中可能不是有效的治療靶點［40］。

小分子抑制劑

1.磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase-4，PDE-4）抑制劑

PDE-4是一種調節炎癥和上皮完整性的酶。PDE-4在各種免疫細胞中表達，可促進環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的降解，維持免疫平衡。抑制PDE-4 可提高免疫細胞中cAMP 水平，降低促炎介質和其他炎癥因子的表達，并增加抗炎介質的產生，從而下調炎癥反應［41-42］。

克立硼羅（Crisaborole）是一種非甾體外用軟膏，可抑制PDE-4的活性，已獲FDA批準用于治療輕中度AD。兩項設計相同的藥物對照Ⅲ期臨床試驗（NCT02118766、NCT02118792）評估了2% Crisaborole 外用軟膏對2 歲及以上輕中度AD患者的療效和安全性。結果顯示，與對照組相比，Crisaborole 組有更多患者在第29 天達到主要療效終點（研究者靜態總體評分為0 或1），且瘙癢癥狀改善也更快［43］。此外，一項針對3～24 個月兒童的Ⅳ期研究也獲得了相似的結果，不良事件發生較少，最常見的是應用部位疼痛，皮炎加重、上呼吸道感染、皮膚感染、紅斑也有被報道［41，43］。

2.Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑

JAK 是介導細胞因子受體信號傳導的酪氨酸激酶家族，包括4種受體相關激酶：JAK1，JAK2，JAK3和酪氨酸激酶2［44］。JAK 通過激活胞漿內轉錄因子，即信號轉換器和轉錄激活 劑（signal transducer and activator of transcription，STAT）分子，調節炎癥過程［44］。在AD 發病機制中，JAK/STAT 通路不僅參與了多種細胞因子的信號通路，與AD 的Th2、Th1、Th17、Th22 免疫應答相關，還參與了與瘙癢相關的表皮屏障及周圍神經的調節［44-45］。

JAK 抑制劑是治療AD 的新興藥物，目前主要有口服JAK 抑制劑阿布昔替尼（Abrocitinib）、巴瑞替尼（Baricitinib）、烏帕替尼（Upadacitinib），局部外用JAK 抑制劑蘆可替尼/魯索替 尼（Ruxolitinib）、迪高替 尼（Delgocitinib），以及可口服亦也外用的托法替布（Tofacitinib）。JAK抑制劑已在臨床試驗中證明了其具有良好的療效。如在一項關于Abrocitinib 的多中心隨機Ⅲ期試驗（NCT03349060）中，在治療第12 周，接受Abrocitinib 200 mg、100 mg和安慰劑的患者達到IGA 0/1響應率的比例分別為44.0%、24.0%、8.0%，達到濕疹面積及嚴重程度至少改善75.0%的比例分別為63.0%、40.0%、12.0%［46］。在兩項關于Ruxolitinib 的Ⅲ期隨機試驗（NCT03745638、NCT03745651）中，分別將患者隨機分為0.75% Ruxolitinib 乳膏、1.50% Ruxolitinib乳膏和安慰劑乳膏組，主要終點為達到IGA 0/1且較基線改善≥2 級。在治療第8 周，與安慰劑（分別為15.1%和7.6%）相比，使用0.75% Ruxolitinib 乳膏（分別為50.0%和39.0%）和1.5% Ruxolitinib 乳膏（53.8%和51.3%）治療的患者獲得了更高的IGA治療成功率，且瘙癢減輕程度更大［47］。

在安全性方面，常見的不良反應有感染（上呼吸道感染、尿路感染、鼻咽炎、帶狀皰疹等）、嚴重感染、血液學異常（淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、貧血、血脂異常和肝酶升高）、惡心、頭痛、血栓栓塞等［44-45，48］。基于Tofacitinib與腫瘤壞死因子-α 抑制劑在類風濕性關節炎中的口服監測研究，FDA 給所有目前批準的JAK 抑制劑都增加了“黑框警告”，原因是這些藥物與Tofacitinib 具有共同的藥理機制［49］。總體而言，除嚴重感染外，JAK 抑制劑的其他嚴重不良事件主要報道于AD 以外的疾病，JAK 抑制劑似乎具有可接受的安全性。

小結與展望

AD 是一種十分復雜的系統性疾病，目前在世界范圍內的發病率逐年升高。隨著人們對AD 發病機制更加深入地研究，有望越來越多的局部或全身靶向治療藥物進入我們的視野，給AD 患者帶來新的希望，為盡快實現達標治療的目的提供新的手段。除了上述藥物外，還有許多靶向藥物，如芳香烴受體調節劑Tapinarof、IL-1α 拮抗劑Bermekimab、IL-36受體拮抗劑Spesolimab、抗OX40抗體ISB 830、H4R拮抗劑Adriforant 等，均已被證實具有良好的療效或正在臨床試驗中。新興的靶向治療藥物對AD具有極大的治療前景，未來仍需要持續的研究和探索，以期開發更具有效性和安全性的藥物。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明房祥芳：研究設計與實施、數據采集與分析、文章撰寫；黃鈺潔：數據采集、對文章的知識性內容作批評性審閱；李巖峰：數據分析、對文章的知識性內容作批評性審閱；王忠永：數據分析、對文章的知識性內容作批評性審閱、指導