智力障礙兒童的MRI腦網絡研究進展

母芳芳，馬學進，江林，李仕廣

作者單位：遵義醫科大學第三附屬醫院（遵義市第一人民醫院）放射科，遵義 563099

0 前言

智力障礙（intellectual disability, ID）是一種發生在≥5 歲的發育階段出現智力和適應功能障礙的神經發育異常疾病，全球發病率約為1%[1]。根據我國2006年的第二次全國殘疾人抽樣調查結果[2]，國內的ID 人群有554 萬，其中6～14 歲的ID 兒童達到了76 萬，在學齡期殘疾兒童中居于首位。ID 能影響患者終身，對患者、其家庭及社會造成巨大負擔。兒童的神經發育過程具有結構和功能的可塑性[3]，是ID治療的重要依據。然而，ID 發病機制至今尚不清楚，極大限制了對ID 的有效防治。ID 病因離散，唐氏綜合征、威廉姆斯綜合征、脆性X 綜合征以及各類型染色體微缺失/微重復綜合征[4-5]等基因缺陷可能導致ID 患兒共性的認知功能異常；此外，同一個基因型亦可表征為不同臨床表型，例如ID 共患孤獨癥譜系障礙、癲癇、注意力缺陷/多動障礙等[6-7]；這些都可能是ID發病機制研究推進緩慢的原因。

近年來，MRI 腦網絡研究方法已廣泛應用于神經精神疾病領域，是復雜大腦網絡研究中強有力的技術支持，為ID 的發病機制研究提供了新的視角。本文對近幾年ID 兒童不同維度MRI 腦網絡研究情況進行綜述，并評價ID 兒童MRI 腦網絡維度的可能共性特點及應用前景，以期為其發病機制的研究提供神經影像學方面的證據支持。

1 MRI腦網絡研究的網絡構建方式

目前，MRI 腦網絡研究涉及多種網絡構建方式，包括結構MRI（structural MRI, sMRI）、擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和功能MRI（functional MRI, fMRI），形成了以皮層/皮層下形態學協方差變化、白質纖維束以及血氧水平依賴（blood oxygen level-dependent, BOLD）信號構建而成的多維度大腦網絡。為了避免混淆，分類為白質纖維束構建的網絡稱為結構連接網絡，而基于形態學協方差的網絡則稱為結構協變網絡（structural covariance network, SCN）。圖論分析是復雜腦網絡最主要的研究方法，其通過大量的節點、邊構建出大規模的網絡連接，映射了大腦網絡的空間拓撲形態，已廣泛應用于不同維度構建的大腦網絡。相比于傳統的研究方法，將先進大腦成像技術與圖論方法兩者相結合，可以從網絡拓撲特性方面為ID 兒童異常認知行為相關的神經機制提供新的視角。圖論指標基本可以分為兩大類：整體屬性和局部屬性，前者常用的指標包括反映拓撲隔離特征的聚類系數、模塊化，反映功能整合特征的特征路徑長度以及反映網絡分離和整合之間最佳平衡的小世界屬性等；后者常用的指標包括度中心度（degree centrality, DC）、中樞、介數中心性等[8]。基于圖論分析的復雜腦網絡研究，強調了神經發育障礙性疾病的神經生理特征與臨床特征的重要關聯，例如孤獨癥譜系障礙[9]、注意力缺陷/多動障礙[10]兒童中發現了不同模式的大腦網絡拓撲結構異常，并且與該人群的神經心理行為密切相關。此外，功能連接是功能腦網絡研究中使用較廣泛的分析方法，其通過不同大腦區域神經元活動信號之間的時間相關性來表征。這些技術和方法在ID方面也出現了有力的嘗試，對于ID 兒童大腦網絡的復雜拓撲結構、結構-功能耦合以及網絡的分離與整合活動進行量化評估，具有十分重要的作用。

2 不同模態ID MRI腦網絡研究情況

2.1 基于fMRI的功能腦網絡

fMRI 通過采集大腦體素水平的BOLD 信號，反映了神經元的生理活動，基于不同腦區之間BOLD 信號的相關性構建了大腦功能活動的復雜腦網絡結構，是目前神經網絡科學使用最為廣泛的成像技術。

在特定的大腦組織中，由不受外界刺激（靜息狀態）時捕獲到強大的神經元共同激活模式，形成了多種內在連接網絡（intrinsic connectivity networks,ICNs）或稱為靜息態網絡(resting-state networks,RSNs），其中最廣為人知的是默認模式網絡（default mode network, DMN）。在許多研究者對神經精神疾病患者DMN 網絡廣泛深入的研究中，發現其DMN 網絡內和網絡間連接不足/過度連接在認知缺陷、執行控制以及注意力的控制減弱方面有著顯著的關聯[11-14]。CARBó-CARRETé等[15]和FIGUEROA-JIMENEZ等[16]研究了一組年輕唐氏綜合征患者基于fMRI的DMN網絡，結果發現與對照組相比，唐氏綜合征組的網絡復雜性指標分布方差更大、全局聚類系數更高和社區數量更多，提示其DMN 網絡復雜性和網絡分布變異性更大，網絡分離程度更高和整合不足，并且與認知表現呈負相關。除了在DMN腦網絡內部連接發生變化，ID兒童DMN 與其他腦網絡之間也往往存在異常的連接模式。在DESERISY等[17]的研究中發現，從健康受試者的兒童期到成年早期，FP-DMN子網絡之間的連接表現出動態的網絡隔離，并且FP-DMN之間的網絡隔離越大的個體顯示智商更高。MA 等[18]對ID 兒童進行靜息態功能連接分析，結果表明相比于典型發育兒童，ID 兒童低水平的智力與背側注意網絡（dorsal attention network, DAN）和腹側注意網絡（ventral attention network, VAN）之間的功能連接減少以及FPN-DMN 網絡間的動態相互作用減弱有關，強調了網絡異常在ID患者的注意力和認知功能方面的重要意義。

此外，在智力領域中備受關注的額頂網絡（frontoparietal network, FPN）[19]，又叫中央執行網絡，在涉及重要高階神經認知功能中具有至關重要的作用。隨著在人類智力領域的不斷探索，新興的理論重點強調了智力活動過程包含廣泛分布式的大腦區域，例如額-頂葉整合理論（Parieto-Frontal Integration Theory, P-FIT）[20]和 多 需 求（multiple-demand, MD）網絡[21]。P-FIT 是JUNG 等[20]對先前的37項神經認知影像證據進行分析和總結并提出，為后來的認知障礙的腦網絡異常研究提供了重要理論框架。SCARIATI 等[22]發現在兒童、青少年以及成年人的22q11 微缺失綜合征組中均存在視覺相關腦區、頂葉和內側額葉的改變，并且在9～18 歲的22q11 微缺失綜合征亞組中額頂葉的社區結構到成年之后發生改變，提示這個特定的額葉模塊（即背外側前額葉皮層）可能是22q11微缺失綜合征患者認知功能障礙的神經病理基礎。另外，最近一個針對青年唐氏綜合征的fMRI 研究[23]表明，相比于對照組，唐氏綜合征患者的顳葉、右側額葉、左側尾狀核和左側直回的度中心度升高，左側額葉的DC降低，這可能與唐氏綜合征的執行功能和語言嚴重功能障礙有關。這些研究成果反映了ID患者大腦區域局部屬性的異常增加和減低，與其認知功能障礙表現密切相關，進一步拓展了P-FIT 在ID 人群大腦拓撲特性異常改變中的理論分析框架應用，對于ID 的神經病理學機制研究具有重要意義。

額葉、頂葉廣泛參與智力活動的理論基礎上，DUNCAN等[21]提出的MD網絡是一組在不同認知需求和智力測驗中共同激活的腦區，與分布式的認知和控制高度相關，涉及了多個功能子網絡[24-25]，并且與POWER 等[19]劃分的FPN 高度重疊。值得注意的是，MD網絡支持多種不同的認知需求，除了與流體智力密切相關的執行能力、空間工作記憶方面，還涉及注意力控制[24]、語言理解[26]。目前，關于MD 網絡在ID 中研究較少。在涉及智力損害的腦損傷研究[27-28]中，結果表明額頂葉病變患者在涉及MD區域中的病變體積對于流體智力損傷改變具有重要預測價值，并且超越了語言網絡區域的預測意義。

總之，基于fMRI形成的多種智力理論框架，對ID兒童的神經發育異常過程的探索極為重要。ID 兒童功能腦網絡的異常改變主要涉及到以額、頂葉為主的廣泛大腦區域，其特定的網絡模式不僅表現在各個子網絡或模塊內的連接減弱，還存在子網絡間的連接減少；此外，在ID 兒童的腦網絡拓撲特性方面，其全局和局部屬性的異常變化，反映出ID 兒童大腦網絡的復雜度和變異性，提示其更大程度的網絡隔離，以及網絡整合和分離之間的動態失衡。

2.2 基于DTI的結構連接網絡

基于DTI的結構連接網絡是以局部腦區為節點，節點之間的纖維連接為邊，從而形成大規模的成對連接，這是目前以白質纖維為通路的結構腦網絡的最優顯示方式。

大腦皮層下結構——白質纖維束作為大腦信息通信的解剖基礎，在出生之前就開始發育，特別是弓狀束[29]、上縱束[30]等結構已經被證實與智力的發展緊密關聯。因此，有研究者[31]嘗試通過使用圖論指標探索兒童腦白質結構連通性與智商分數之間的關系，結果顯示白質纖維束的完整性以及結構連接網絡的密度和同質性關系到更高的智力表現，并且大部分涉及顳葉和頂葉的相關腦區。相反，伴有嚴重認知障礙的神經遺傳性疾病可能與白質纖維束不完全成熟以及完整性的破壞有關[32-33]。例如JEONG 等[34]的研究發現了智力發育遲緩患兒結構連接網絡中的整體和局部效率減低，并且以雙側海馬網絡為中心認知相關的節點強度下降。ZHAN 等[35]利用模塊化分析發現22q11微缺失綜合征兒童特征路徑長度增加、全局效率減低，主要涉及右側大腦半球的海馬、中央前回以及楔前回。BATHELT 等[36]發現認知缺陷相關的ZDHHC9 基因突變受試者，其網絡特性中的平均聚類系數和全局效率均有降低，并且在額葉和顳頂葉節點中最為明顯。另外一項關于MECP2 缺陷導致Rett綜合征的動物（食蟹猴）研究中[37]，發現Rett 綜合征猴在大約兒童期和青春期（9～37 個月）表現出聚類系數增加，模塊化、局部效率和網絡分類性降低，提示了Rett綜合征患者白質網絡拓撲結構的變化與其行為異常的相關性[38]。

上述研究表明了腦白質結構網絡中顳葉、頂葉的成熟度以及完整性，與ID 兒童的智力發育情況密切相關；網絡中更低的整合、更大的分離預示了更低的智商，這也與兒童腦損傷的研究結果相一致[39]。

2.3 基于形態學測量的結構協變網絡

基于形態學測量包括基于表面的形態學測量（surface-based morphometry, SBM）和基于體素的形態學測量（voxel-based morphometry, VBM），其對應的SCN 是通過由3D-T1WI 獲取大腦形態學指標（包括皮層厚度/體積、表面積等）之間的結構協變相關性從而構建，這些相關性又由生物和遺傳特性所驅使。嚴格意義上說，它屬于結構腦網絡的一種，重點反映了皮層區域之間的拓撲關系。

人的大腦皮層在嬰兒期、兒童期和青春期正在以“先變薄、后增厚”的軌跡飛速發育，并且這些變化與智力的結局高度相關[40]，同時這些變化之間也存在有一定的協同性[41]，體現在廣泛分布式皮質區域之間的大腦網絡拓撲結構異常模式對智力水平的重要關聯[42]。例如WOODBURN等[43]在典型發育兒童的結構協變網絡中發現腦網絡分離在6歲之前增加，而6歲之后腦網絡的整合程度增加。而對于ID患者，這種皮層厚度的異常發育仍然具有區域協同性[44]。BRUNO 等[45]以50例青少年（11～23 歲）脆性X 綜合征受試者為研究對象，發現脆性X綜合征組較正常對照組的小世界指數、聚類系數顯著降低，模塊化分析顯示了脆性X 綜合征組更加分散的子網絡集，表明了脆性X綜合征患者結構腦網絡的拓撲特性改變。另外，在一項22q11 微缺失綜合征的大型縱向隊列研究[46]中，研究者發現相比于正常對照組，22q11 微缺失綜合征患者兒童時期結構協變網絡架構的發育軌跡異常，具體表現為網絡發展延遲，而且在青春期中后期表現出連接強度增加、過度隔離和整合不足。22q11 微缺失綜合征患者SCN的異常發育軌跡（兒童后期以額葉為主的網絡發育不良和青春期選擇性網絡結構紊亂）可能導致了ID兒童認知障礙的核心表現[46]。

此外，一些研究表明，ID 兒童涉及大規模腦網絡的多種認知功能異常（包括工作記憶、抑制性控制、認知靈活性、注意力等），其根本是執行功能缺陷[47-48]，并且長期以來的研究成果發現執行功能與前額葉皮層有關[49]。例如在功能MRI研究中發現脆性X綜合征患者的額葉-紋狀體-頂葉-小腦回路網絡破壞[50]、DS 患者的額葉和顳葉區域的度中心性減低[23]。這些研究與SCN網絡內執行功能受損的發現相一致，即以額葉為主的結構協方差拓撲異常（節點強度減低）與長期執行功能障礙密切相關，并且與相應區域的皮質厚度變薄相關聯[44]。

這些研究成果表明了在大腦早期的發育過程中，ID 兒童的皮層網絡的拓撲結構已經發生改變，并且網絡構架異常與額葉為主的皮層厚度減少密切相關，原因可能與ID 患者在兒童期甚至嬰兒期皮質區的倒“U”型異常發育軌跡有關[18,51]。

3 展望和挑戰

ID 兒童的MRI 腦網絡分析揭示了其大腦拓撲結構的異常改變，過度隔離與整合不足的網絡狀態以及功能子網絡內/間的連接異常可能是ID 兒童的共同神經影像學標志。此外，不同的網絡連接模式對于ID 兒童的基因亞型分類具有一定的鑒別意義，并且可能有助于ID兒童的臨床早期篩查。

隨著研究的深入，ID 腦網絡研究工作亦面臨著巨大的挑戰和諸多的可能性探索。首先，對于ID 兒童復雜的病因和可能共患其他疾病，目前無法避免在MRI 上表現出異質性與重疊性，因此，基于不同基因型、臨床表型與神經影像學的多層級探索，可能會成為未來重要的研究方向。其次，融合神經成像數據與其他模態的數據，例如腦磁圖、基因組、轉錄組等數據，并且將機器學習方法應用到這些數據的分析和處理中，有望未來對于ID 更加準確地預測以及臨床推廣應用[52]。另一方面，最近的網絡神經科學理論[53]提出，智力依賴于大腦拓撲結構更新和重構，基于fMRI的功能腦網絡的拓撲結構相比結構腦網絡受到更小的限制，具有更加動態、靈活和高效的網絡重構；這對于在目前以結構MRI 和靜息態fMRI 研究為主的ID 領域，需要更加科學的、聯合的試驗設計，以便于更加真實地反映大腦功能網絡的復雜動態。

總而言之，ID兒童的MRI腦網絡研究工作已取得重要進展，其大腦網絡狀態中異常改變的連接模式及拓撲特性，可能是ID兒童的神經影像學特征，在一定程度上解釋了其臨床行為相關的神經生物學機制，為今后更廣泛的臨床實踐應用提供了有力的客觀依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：李仕廣設計本綜述的框架，對稿件重要內容進行了修改，獲得了遵義市創新人才團隊培養項目、貴州省省市科技合作專項資金項目的資助；馬學進設計本綜述的框架，對稿件重要內容進行了修改，獲得了貴州省科技計劃項目的資助；母芳芳查閱文獻并起草和撰寫稿件，解釋、總結本文文獻；江林獲取、分析或解釋本研究的數據，對稿件重要內容進行了修改；全體作者都同意最后的修改稿發表，都同意對本研究的所有方面負責，確保本研究的準確性和誠信。