萬古霉素聯合左卡尼汀治療老年MRSA感染性心內膜炎效果及安全性

席慶 趙程程 武玉潔

(航空總醫院藥學部,北京 100012)

細菌耐藥問題可嚴重影響藥物治療效果,近些年,由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染所引發的人體MRSA感染性心內膜炎問題日益突出,臨床實踐發現治療及預后并不樂觀〔1〕。萬古霉素是一種糖肽類抗生素,適用于MRSA此類的耐藥革蘭陽性菌所致的嚴重感染,臨床療效較為確切〔2〕。但臨床研究發現,患者病發MRSA感染性心內膜炎后存在不同程度的心功能損傷,常有血栓性贅生物包裹病原菌,干擾抗菌藥物對病原菌的清除〔3〕。左卡尼汀對促進脂肪酸氧化分解及代謝具有重要作用,可為心肌細胞提供足夠能量,改善心功能〔4〕。鑒于臨床有關萬古霉素聯合左卡尼汀治療老年MRSA感染性心內膜炎的相關研究較少,本研究探討萬古霉素聯合左卡尼汀治療老年MRSA感染性心內膜炎的效果及其安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2020年9月至2022年8月航空總醫院老年MRSA感染性心內膜炎患者,共120例。患者及其家屬均簽署研究知情同意書。納入標準:①符合感染性心內膜炎診斷標準〔5〕,且經影像學檢查明確診斷;②細菌培養結果顯示患者存在MRSA感染;③入院前1個月未使用抗菌藥物;④患者神志清晰,依從性良好,可配合本次研究。排除標準:①合并惡性腫瘤;②合并腦、肺等臟器功能嚴重不全;③既往有精神疾病史或伴嚴重意識障礙;④既往有本研究治療藥物過敏史;⑤合并心力衰竭或伴易脫落贅生物。隨機分為兩組各60例。觀察組年齡62～78歲,平均(69.85±2.36)歲;男34例,女26例;病程4～13 d,平均(10.25±1.64)d;心內膜炎贅生物部位:二尖瓣33例,主動脈瓣14例,二尖瓣+主動脈瓣13例。對照組中男36例,女24例;年齡65～75歲,平均(68.95±2.52)歲;病程6～14 d,平均(10.34±1.58)d;心內膜炎贅生物部位:二尖瓣30例,主動脈瓣19例,二尖瓣+主動脈瓣11例。兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 兩組均給予常規治療,包括吸氧、降溫、補液、應用利尿劑、服用抗生素及心肌梗死、心肌膿腫破裂等并發癥預防等。對照組應用萬古霉素治療:靜脈滴注的萬古霉素(麗珠集團麗珠制藥廠,國藥準字:H20193378,規格:0.5 g)0.5 g/次,每次間隔6 h。持續治療4 w。觀察組應用萬古霉素聯合左卡尼汀治療,萬古霉素治療方法同對照組。將上海上藥新亞藥業有限公司生產的注射用左卡尼汀(國藥準字:H20041328,規格:1.0 g)1 g與20 ml濃度為0.9%的氯化鈉注射液混合,靜脈推注,每次間隔8 h。持續治療4 w。

1.3細菌清除率 參考《全國臨床檢驗操作規程》〔6〕中內容,采集治療前后患者血液標本,進行細菌培養并評估細菌清除情況。清除:標本無致病細菌;假設清除:患者臨床癥狀消失,實驗室各指標恢復正常,但無法搜集到標本;替換:原致病菌清除但有其他細菌,但患者臨床癥狀消失,不需再干預;未清除:治療結束后患者細菌培養結果仍顯示為陽性。細菌清除率=(清除數+假設清除數+替換數)/總例數×100%。

1.4炎癥標志物水平 于治療前、后采集患者空腹外周肘靜脈血5 ml,離心處理分離血清,患者血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、白細胞介素(IL)-6采用酶聯免疫吸附試驗檢測;血清降鈣素原(PCT)采用熒光酶聯免疫分析法檢測。試劑盒均購自上海鈺博生物科技有限公司。

1.5心功能指標 于治療前、治療4 w時,使用超聲心動圖系統(荷蘭PHILIPS公司,型號:EPIQ 7C)檢測患者左室收縮末期內徑(LVESD)、左室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)。

1.6不良反應 記錄并統計治療期間患者用藥的不良反應。

1.7統計學處理 采用SPSS25.0軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1細菌清除率 治療后,觀察組細菌清除率明顯高于對照組〔98.33%(59例)vs 86.67%(52例),其中清除55 vs 45例、假設清除4 vs 5例、替換0 vs 2例、未清除1 vs 8例;χ2=4.324,P=0.038〕。

2.2炎癥標志物 治療4 w,兩組hs-CRP、IL-6、PCT水平均較治療前明顯降低,且觀察組明顯低于對照組(均P<0.001)。見表1。

2.3心功能指標 治療4 w,兩組LVEF明顯增高,LVESD、LVEDD明顯降低,觀察組LVEF明顯高于對照組,LVESD、LVEDD水平明顯低于對照組(P<0.001)。見表1。

表1 兩組炎癥標志物、心功能指標水平比較

2.4不良反應發生情況 治療期間,對照組和觀察組不良反應總發生率〔8.33%(5例) vs 15.00%(9例),其中惡心嘔吐3 vs 5例、腹瀉0 vs 1例、腎毒性2 vs 3例〕,差異不顯著(χ2=1.294,P=0.255)。

3 討 論

MRSA具有廣譜耐藥性,是臨床上常見且毒性較強的細菌,現已成為院內和社區感染的重要病原菌之一,整體上對于β內酰胺以外的抗菌藥物耐藥的形勢嚴峻〔7〕。由于老年患者體質較弱、機體免疫力減退,其一旦并發MRSA感染性心內膜炎,病情會迅猛進展,不及時處理可進一步惡化,容易形成心臟瓣膜潰瘍甚至穿孔,并發嚴重的心力衰竭,預后較差〔8〕。目前,手術及藥物治療是臨床治療感染性心內膜炎的常用手段,但手術治療適應證窄且術后并發癥發生率高,因而不適用于老年患者〔9〕。

萬古霉素是目前臨床治療MRSA感染常用、療效肯定的抗生素,但是長期應用萬古霉素治療病原菌容易產生耐藥性,導致藥物功效弱化,患者難以獲得滿意療效〔10〕。左卡尼汀是一種促使脂肪轉化為能量的類氨基酸,也是肌肉細胞尤其是心肌細胞的主要能量來源,同時又參與一些藥物的解毒作用〔11〕。因此,考慮將左卡尼汀與萬古霉素應用于老年MRSA感染性心內膜炎治療或可提升治療獲益。本研究結果表明,萬古霉素聯合左卡尼汀可有效提高老年MRSA感染性心內膜炎患者細菌清除率,減輕炎癥反應。

MRSA屬于革蘭陽性細菌,細菌細胞壁內有一個剛性肽聚糖層,由N-乙酰胞壁酸和N-乙酰基葡糖胺的長聚合物組成,具有高度交聯的結構〔12〕。萬古霉素屬窄譜抗生素,可與人體D-丙氨酰-D-丙氨酸結合,抑制葡糖基轉移酶和P-磷脂載體活性,從而阻礙MRSA剛性肽聚糖層中的N-乙酰胞壁酸、N-乙酰基葡糖胺合成與聚合,破壞MRSA細菌細胞壁結構〔13〕。這會引起MRSA細胞內成分外漏最終致使細菌細胞死亡,有助于減輕由MRSA感染所致的心內膜炎患者炎癥反應〔14〕。而為老年MRSA感染性心內膜炎患者補充外源性左卡尼汀可有效增強患者脂肪酸氧化反應,提供心肌細胞代謝充足能量,繼而促進患者血液循環,盡可能維持機體血液供應,這有助于萬古霉素較為快速通過循環系統達到MRSA感染部位,繼而強化細菌清除能力〔15〕。患者未治療前的體內病原菌的繁殖、內毒素釋放活躍度較高,會推動體內中性粒細胞、白細胞等炎癥細胞的釋放,激發炎癥反應,繼而增強對病原菌的吞噬、清除能力;而伴隨著患者體內細菌的逐步清除,由病原菌入侵所造成的機體炎癥反應也會隨之減輕,表現為血清hs-CRP、IL-6、PCT水平降低〔16,17〕。因此,萬古霉素聯合左卡尼汀可有效提高老年MRSA感染性心內膜炎患者細菌清除率,減輕炎癥反應。

此外,本研究結果還顯示,治療后觀察組心功能各項指標均優于對照組,這與萬古霉素聯合左卡尼汀通過增強MRSA感染性心內膜炎患者細菌清除能力、減輕炎癥反應來減輕心肌損傷有密切關系〔18〕。本研究表明,萬古霉素聯合左卡尼汀治療老年MRSA感染性心內膜炎并不會明顯增加用藥不良反應。這主要是因為左卡尼汀是廣泛存在于人體組織內的一種特殊氨基酸,是一種純天然的能量代謝物質,人體對其具有較好的耐受性,因而上述藥物聯合使用安全性較好。

綜上,萬古霉素聯合左卡尼汀可有效提高老年MRSA感染性心內膜炎患者細菌清除率,減輕炎癥反應并改善心功能。