布地格福吸入氣霧劑聯合細菌溶解產物對重度COPD穩定期患者氣道炎癥水平及呼吸功能的影響

王蘭 顧一航 曹丹丹 孫文逵 李杰

(徐州醫科大學江陰臨床學院 1呼吸與危重癥醫學科,江蘇 江陰 214400;2老年醫學科;3江蘇省人民醫院呼吸與危重癥醫學科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是以不可逆氣流受限為特征的漸進性呼吸疾病〔1〕。目前預防COPD急性加重(AECOPD)的方法包括戒煙、流感和肺炎球菌疫苗接種、支氣管擴張劑和吸入性皮質類固醇(ICS)等〔2～4〕。盡管支氣管擴張劑和ICS能降低AECOPD的發生率,但接受這兩種藥物的患者平均每年仍可出現多達1.4次的急性加重。因此,預防AECOPD仍然是患者面臨的一個嚴峻問題,必須尋找新的治療可能性。

COPD病理生理學改變源于整個疾病過程中異常炎癥反應,導致對肺組織損傷的無效修復〔5〕。有證據表明,采用傳統細菌培養技術,高達50%穩定期COPD患者下氣道存在細菌,并且與AECOPD中檢測到的細菌譜類似〔6〕。COPD患者急性加重或疾病惡化的機制尚不明確,可能是由于下氣道細菌的持續存在,也可能是新的病原體獲得。下氣道存在細菌是AECOPD共同特征,通過獲得新的細菌“加重”菌株直接上調抗原刺激,或通過病毒感染間接上調抗原刺激〔6〕,因此COPD患者下氣道細菌定植壓力的降低可能減少急性加重的發生。既往雖有口服低劑量大環內酯類抗生素或脈沖喹諾酮類藥物對預防感染已經證明了一些應用前景〔7〕。然而,長期使用抗生素的風險需要與益處進行權衡,主要存在問題是在肺內和肺外部位出現多重耐藥微生物的可能。細菌裂解物對機體免疫系統產生了一系列影響,通過降低細菌定植水平,用細菌裂解液口服免疫可防止細菌和病毒引起的感染,顯著減少COPD惡化,而ICS的上皮保護作用可預防AECOPD〔8〕,布地格福氣霧劑具有抗炎,維持上皮細胞完整性及良好的支氣管擴張作用,有效緩解COPD患者呼吸困難等癥狀,減少患者急性加重〔9〕。本研究旨在研究布地格福氣霧劑和細菌溶解產物應用于反復急性加重的重度COPD穩定期患者的臨床效果,對其臨床應用價值進行探討。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2021年1月在徐州醫科大學江陰臨床學院門診就診的重度COPD穩定期患者共120例,其中研究組60例,男35例,女25例,年齡60～78歲,平均年齡(63.46±2.88)歲,病程5～42年,平均病程(10.38±2.36)年。對照組60例,男34例,女26例,年齡61～75歲,平均年齡(63.13±1.68)歲,病程4～38年,平均病程(10.23±2.61)年。兩組年齡、基礎肺功能等方面差異無統計學意義(P>0.05)。病例納入標準:①根據2013年《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD診斷標準〔10〕篩選,篩選前12個月有中度或重度AECOPD史至少1次, COPD評估測試(CAT)≥10分,重度COPD診斷標準為第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%,30%≤FEV1<50%預計值。②患者愿意且接受本研究的相關治療,簽署知情同意書。排除標準:①合并嚴重的臟器功能不全;②嚴重的精神障礙;③溝通能力障礙;④生活無法自理;⑤對本研究藥物過敏者;⑥合并自身免疫性疾病;⑦活動性肺結核患者。本研究經江陰市人民醫院倫理委員會審核并批準,批件號:〔2017〕倫審研第(027)號。

1.2分組與給藥 對照組給予布地格福氣霧劑治療,研究組給予布地格福氣霧劑聯合細菌溶解產物治療。其中布地格福氣霧劑(AstraZeneca 公司)用法用量為:每次2吸,每日2次。細菌溶解產物(OM PHARMA SA公司)用法用量為:每日空腹一粒7 mg細菌溶解產物,每月連用10 d,連續使用3個月為1個療程。即:連服10 d,停20 d;再服10 d,停20 d;再服10 d。兩組觀察時間為12個月,治療結束后進行兩組療效評價。療效評價指標包括治療前后血氧飽和度(SPO2)、肺功能、痰液炎癥介質、24 h痰液體積、急性加重次數;統計治療12個月后兩組6 min步行距離(6MWD)、改良呼吸困難評分(mMRC)、CAT評分及呼吸困難、咳嗽和痰量表(BCSS)評分。治療前后采用多重免疫分析法檢測痰標本中炎癥標志物包括白細胞介素(IL)-1β、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF)-α及血液C反應蛋白(CRP)水平。

1.3統計學處理 采用 SPSS21.0軟件進行t檢驗或χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后肺功能比較 治療前兩組基線肺功能包括FEV1、FEV1/FVC、FEV1占預計值百分比無統計學差異(P>0.05);治療后兩組FEV1均顯著高于治療前(P<0.05)。治療后兩組FEV1/FVC、FEV1占預計值百分比均明顯高于治療前(P<0.001),但兩組無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標比較

2.2兩組治療前后炎癥水平比較 治療前兩組炎癥介質無統計學差異(P>0.05);治療后兩組IL-1β、IL-8、TNF-α及CPR表達水平均顯著低于治療前(P<0.001)。治療后研究組IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP表達水平均較對照組顯著降低(P<0.001)。提示布地格福吸入氣霧劑及細菌溶解產物聯合治療能夠明顯降低患者體內類癥因子水平。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥水平比較

2.3兩組治療前后6MWD、mMRC、CAT評分及BCSS比較 治療前兩組6MWD、mMRC、CAT評分及BCSS無統計學差異(P>0.05)。治療后,研究組6MWD升高,mMRC、CAT評分、BCSS降低,與治療前相比差異有統計學意義(P<0.001);對照組6MWD、CAT評分和BCSS與治療前差異有統計學意義(P<0.001)。兩組治療后mMRC、CAT評分、BCSS差異有統計學意義(P<0.05)。提示聯合治療能明顯改善患者臨床癥狀,包括運動耐力、咳嗽、喘息等方面。見表3。

表3 兩組治療前后6MWD、mMRC、CAT評分及BCSS比較

2.4兩組治療前后SPO2、白細胞計數(WBC)、1年內急性加重次數及24 h痰液體積比較 治療前兩組SPO2、WBC、1年內急性加重次數及24 h痰液體積無統計學差異(P>0.05);治療后研究組SPO2較對照組明顯增高,而WBC、1年內急性加重次數及24 h痰液體積較對照組明顯降低(P<0.001),提示聯合治療組能明顯改善重度COPD穩定期患者呼吸困難,降低患者急性加重,并減少咳痰量。見表4。

表4 兩組治療前后SPO2、WBC、1年內急性加重次數及24 h痰液體積比較

3 討 論

COPD是高發病率、高致死率的慢性呼吸道疾病,有獨特的生物學機制和特定的臨床、影像或生物學特征〔11,12〕,是一種非均質的氣道慢性炎癥性疾病〔13〕。AECOPD是患者重要的預后指標,與肺功能更快的下降有關,導致患者體力活動減少、生活質量下降和死亡風險明顯增加〔10〕。研究發現穩定期COPD患者炎癥標志物水平增加與急性加重、疾病進展和死亡率密切相關〔14〕,以巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞等細胞數量增加為特征,增加TNF-α、γ-干擾素(IFN)、IL-1β等細胞因子表達,因此炎癥亦是穩定期COPD的中心特征〔15〕。氣道炎癥是穩定期進展和惡化的關鍵驅動因素,但一線治療策略目前主要以支氣管擴張劑為主,而不是抗感染治療,因此預防AECOPD,除了支氣管擴張劑治療外還需要加強穩定期COPD患者的氣道抗感染治療,重視穩定期患者的管理及藥物治療。

布地格福氣霧劑是治療COPD新型三聯藥物,其活性成分為布地奈德、格隆溴銨和富馬酸福莫特羅,采用新型共懸浮給藥技術,提高老年患者用藥依從性,增加藥物肺部沉積率,明顯緩解患者呼吸困難及減輕肺部炎癥。KRONOS研究發現,與雙支氣管擴張劑相比,布地格福氣霧劑劑在減少COPD患者中重度急性加重方面具有顯著獲益,降低52%中重度急性加重率,降低64%重度急性加重率〔16〕,并顯著延長首次中重度急性加重時間,延緩疾病進展,為穩定期COPD患者提供了最優的治療選擇。ETHOS研究進一步表明布地格福氣霧劑對急性加重高風險的COPD患者,在降低中重度急性加重及全因死亡風險方面具有雙重獲益〔17〕。而細菌溶解產物同樣在降低AECOPD方面發揮著重要作用,治療后患者呼吸功能明顯改善,AECOPD頻率降低,對緊急醫療服務的需求減少,基礎治療的變化減少〔18〕。另外,動物和人體相關研究表明,細菌溶解產物誘導人CD4+T淋巴細胞產生IL-12依賴性IFN-γ〔19〕,對機體的免疫系統產生一系列影響,激活不同淋巴細胞亞群(B淋巴細胞、CD4+T和CD8+T細胞)上的IL-2受體,參與調控機體體液和細胞免疫應答,降低機體細菌定植水平,預防COPD患者急性加重。

既往研究發現,氣道IL-1β與COPD的頻繁惡化有關,可能介導既往和未來惡化之間的惡性循環〔20〕,本研究發現聯合治療組能顯著抑制氣道內炎癥反應,IL-1β下降更顯著,因此猜測IL-1β可能成為COPD患者氣道炎癥有潛力的生物標志物,通過IL-1β水平確定COPD患者中未來病情惡化的高風險特定亞群,并確定與未來病情惡化相關的特定炎癥途徑,通過相關炎癥因子靶點降低氣道炎癥水平的治療策略而減少COPD加重值得研究探討。