基于步態分析探究骨補丸干預老年膝骨關節炎患者炎癥因子表達

包杭生 馮宗權 鄒勇根

(佛山市中醫院骨傷科,廣東 佛山 528000)

據統計,骨關節炎(OA)影響全球3.5億人〔1〕,是老年人殘疾的主要原因〔2〕。膝骨關節炎(KOA)是最常見的OA疾病,給醫療保健系統造成巨大經濟負擔〔3〕。我國KOA患病率為18%〔4〕,是老年人群的常見病、多發病、慢性病。現有藥物如非甾體抗炎藥、透明質酸注射劑等,均被證明是有效的,但也伴有一定的副作用,仍沒有可推薦的常規治療方法〔5〕。當前,用于宏觀量化功能的步態分析和微觀輔助診斷的炎癥因子均是KOA的研究熱點〔6,7〕。骨補丸(曾用名骨寶丸)是佛山市中醫院治療肝腎不足型KOA的院內制劑〔8,9〕。為證明骨補丸的臨床療效和作用機制,本研究基于步態分析技術探討骨補丸干預老年KOA關節液炎癥因子的表達。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究已在國家醫學研究登記備案信息系統備案,通過佛山市中醫院倫理委員會批準,研究對象均獲知情同意。將106例肝腎不足型老年KOA患者按照隨機數字表法分成骨補丸組、安慰劑組各53例。年齡60～79歲,平均(65.47±4.82)歲;病程為1～8年,平均(4.78±3.41)年。兩組性別、年齡、病程和X片Kellgren-Lawrence(KL)分級差異均無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2診斷標準 KOA疾病診斷標準:參照《中國OA診療指南(2021年版)》制定〔10〕:①近1個月內反復的膝關節疼痛;②X線片(站立位或負重位)示關節間隙變窄、軟骨下骨硬化和(或)囊性變、關節邊緣骨贅形成;③年齡≥60歲;④晨僵時間≤30 min;⑤活動時有骨摩擦音(感)。滿足①+(②、③、④、⑤條中的任意2條)者。肝腎不足證候診斷標準:參照《OA病證結合診療指南》制定〔11〕:主癥:①關節酸痛;②腰膝酸軟、痿軟無力。次癥:①眩暈,耳鳴;②精神疲憊;③手足心熱,潮熱盜汗。舌脈:舌質紅,苔薄白,脈沉細。具備主癥2項,或主癥1項+次癥2項,結合舌、脈即可診斷。

1.3納入標準 ①符合上述診斷標準;②X線片示KL分級為Ⅰ～Ⅳ級;③近1個月未使用任何含有骨補丸配伍(熟地黃、山茱萸、山藥、淫羊藿、龜板膠、鹿角膠、仙茅、杜仲)的中藥制劑;④膝關節皮膚無感染跡象,耐受關節穿刺術;⑤簽署知情同意,配合定期隨訪,臨床資料齊全。

1.4排除標準 ①嚴重原發性疾病急性期;②膝關節嚴重畸形、功能障礙,長期保守治療無效,需行手術或已行手術;③膝關節皮膚感染或破損,無法行關節穿刺術;④認知功能障礙或精神疾患無法溝通和隨訪;⑤對骨補丸或其配伍中藥過敏。

1.5終止試驗標準 ①發生不良事件,如肝腎功能損害,消化道出血等;②無法堅持試驗,主動要求退出。

1.6試驗藥品 ①骨補丸:規格每袋裝6 g,批準文號粵藥制字Z20060052;②安慰劑:仿造骨補丸外形,原料為面粉,達到可食用級別滅菌后包裝,規格每袋裝6 g。兩種藥品由醫院制劑中心生產提供。

1.7治療方法 ①西醫常規治療:兩組均予膝關節穿刺注射玻璃酸鈉注射液,口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊和塞來昔布膠囊;②骨補丸組:口服骨補丸,3次/d,1袋/次;③安慰劑組:口服安慰劑,3次/d,1袋/次;④療程:4 w。

1.8觀察指標 ①臨床表現:觀察試驗前后疼痛視覺模擬評分(VAS)、膝關節主動伸屈活動度(ROM)、美國特種外科醫院(HSS)膝關節評分;②步態分析參數:使用章和技術(廣州)有限公司生產的Gait Watch步態分析儀測量試驗前后步幅、步速、步頻、步態周期等時間距離參數;③關節液炎癥因子:委托廣州金域醫學檢驗中心采用酶聯免疫吸附試驗檢測試驗前后膝關節液的白細胞介素(IL)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平;④安全指標:如實記錄所有不良事件及干預措施。

1.9統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床表現 病例均未發生不良事件。兩組試驗前VAS、ROM、HSS評分差異均無統計學意義(P>0.05)。試驗后,兩組以上評分與試驗前差異均有統計學意義,且骨補丸組改善明顯優于安慰劑組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組步態分析參數 兩組試驗前步幅、步速、步頻、步態周期差異均無統計學意義(P>0.05)。試驗后,兩組以上指標與試驗前差異均有統計學意義,且骨補丸組改善明顯優于安慰劑組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組臨床表現比較

表3 兩組步態分析參數比較

2.3兩組關節液炎癥因子 兩組試驗前IL-1β、IL-6、TNF-α水平差異均無統計學意義(P>0.05)。試驗后,兩組與試驗前差異均有統計學意義,且骨補丸組改善明顯優于安慰劑組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組關節液炎癥因子比較

3 討 論

KOA的臨床表現是疼痛、活動受限和步態功能下降〔12,13〕。近年來,基于步態分析技術觀察KOA運動學變化的研究逐漸變得流行,其優點是耗時少,可重復。Ismailidis等〔14〕發現,KOA患者具有短步幅、低步頻、慢步速、長步態周期的特點,這與本研究試驗前數據表現一致。Jeon等〔15〕證實,改善步態參數可有效降低膝關節負荷,減緩KOA病變進程,這與本研究試驗前后的步態時間距離參數比較結論相符。步態分析為評估KOA臨床療效提供重要參考依據〔16〕。研究表明,多種內服中藥制劑具有改善關節步態分析參數的作用〔17～19〕,本課題用骨補丸與安慰劑做對照試驗,下一步可嘗試用骨補丸與上述文獻報道的中藥制劑做多中心隨機對照研究,有利于充分發揮中醫藥治療老年KOA優勢。

KOA的病理生理過程是過度炎癥導致軟骨退變〔20〕。滑膜細胞和軟骨細胞受到炎癥刺激分泌IL-1β、IL-6、TNF-α,IL-1β促使軟骨破壞,IL-6增殖加速炎癥,TNF-α降解軟骨基質〔7,21,22〕。膝關節液中IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平升高,加速KOA的發展,其已成為KOA治療靶點〔23,24〕,這與本研究試驗前數據表現相符。文獻表明,多種內服中藥制劑能夠改善關節液IL-1β、IL-6、TNF-α等炎癥因子表達〔25～27〕。本研究發現,骨補丸具有相似作用,下一步可嘗試用骨補丸與上述文獻報道的中藥制劑做多中心隨機對照研究,以期深入挖掘中醫藥治療老年KOA的潛力。

中醫學認為,KOA屬“骨痹”范疇,肝腎不足為其主要病理機制〔28〕。中醫藥治療KOA優勢明顯,通過辨病與辨證論治達到標本兼治,且不良反應少〔29〕。骨補丸由熟地黃、山茱萸、山藥、淫羊藿、龜板膠、鹿角膠、仙茅、杜仲等組成,具有補益肝腎、強筋健骨功效。何強等〔30〕發現,地黃梓醇降低KOA大鼠滑膜組織中IL-1β水平。李虎業等〔31〕證實,山茱萸新苷Ⅰ降低KOA大鼠軟骨組織中IL-1β、IL-6、TNF-α表達。李哲等〔32〕認為,山藥多糖降低KOA兔關節液中IL-1β、IL-6、TNF-α表達。余永林等〔33〕發現,淫羊藿甙降低KOA兔關節腔內IL-1、TNF-α水平。單帥等〔34〕證實,去抗原馬鹿角粉抑制M1型巨噬細胞的IL-6、TNF-α表達。鞠成國等〔35〕認為,仙茅炮制品水提液降低骨質疏松大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平。楊德猛等〔36〕發現,杜仲醇提取物降低KOA大鼠血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平,提高步態行為評分。上述實驗均從單味中藥干預炎癥因子表達的可能性,建議下一步從整方復合制劑的動物實驗研究闡明骨補丸治療老年KOA的機制。

綜上,骨補丸治療肝腎不足型老年KOA療效確切,可能通過改善關節步態分析參數,干預關節液炎癥因子表達發揮作用。建議后續進行動物實驗研究及與市場化中藥制劑對照的多中心臨床研究。