腎衰方對(duì)CKD患者腎性貧血及炎癥、鐵代謝的影響

沈金峰 胡良偉 胡芳 晏子友

(1福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖市第一醫(yī)院,福建 龍巖 364000;2江西中醫(yī)藥大學(xué);3龍巖市中醫(yī)院)

慢性腎臟病(CKD)具有較高死亡率,影響全球10%左右人群,我國(guó)CKD患者估計(jì)有1.32億〔1〕。CKD患者并發(fā)癥較多,貧血是其常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。數(shù)據(jù)顯示,隨著CKD進(jìn)展,貧血發(fā)生率逐漸增長(zhǎng),CKD 5期貧血患者超過(guò)90.0%〔2〕。除了促紅細(xì)胞生成素(EPO)不足可誘導(dǎo)CKD患者發(fā)生腎性貧血外,鐵的缺乏在腎性貧血的發(fā)生也不容忽視〔3〕。CKD患者需重視鐵狀態(tài)的評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)鐵調(diào)素具有調(diào)節(jié)鐵代謝的作用,高鐵調(diào)素狀態(tài)可抑制機(jī)體對(duì)鐵吸收和釋放,從而影響紅細(xì)胞生成,誘發(fā)貧血〔4〕。CKD患者普遍處于微炎癥狀態(tài),微炎癥也可促進(jìn)紅細(xì)胞(RBC)衰亡和減少RBC生成。CKD患者鐵調(diào)素水平與炎癥因子正相關(guān),炎癥/鐵調(diào)素軸直接調(diào)節(jié)機(jī)體鐵代謝,干擾機(jī)體對(duì)鐵吸收及利用障礙〔5〕。腎衰方由參芪地黃湯加減化裁所得,具有益腎健脾解毒的功效,由生黃芪、六月雪、生大黃、淫羊藿、白花蛇舌草、生地、淮山藥、山萸肉、丹參、澤瀉、土茯苓、黨參、蒲公英組成。本研究認(rèn)為CKD腎性貧血患者炎癥狀態(tài)及高鐵調(diào)素屬于一種濁毒內(nèi)蘊(yùn)狀態(tài)。前期研究發(fā)現(xiàn)腎衰方具有抑制腎間質(zhì)纖維化〔6～8〕、保護(hù)腎功能、延緩CKD進(jìn)展的作用〔9〕。但目前尚未開(kāi)展腎衰方對(duì)于腎性貧血患者臨床研究及腎衰方對(duì)炎癥及鐵代謝軸的干預(yù)療效,基于此本研究對(duì)腎衰方對(duì)CKD患者腎性貧血及炎癥、鐵代謝的影響展開(kāi)研究。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年8月至2020年6月江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院CKD合并腎性貧血患者70例,隨機(jī)分為對(duì)照組與干預(yù)組,每組各35例。干預(yù)組男18例,女17例;年齡40～70歲,平均(50.63±6.41)歲;病程5～20年,平均(9.13±3.54)年;病因:高血壓6例、糖尿病10例、慢性腎炎14例、多囊腎2例,高尿酸血癥3例;對(duì)照組男19例,女16例;年齡41～69歲,平均(49.12±6.27)歲;病程4～22年,平均(10.05±3.36)年;病因:高血壓5例、糖尿病11例、慢性腎炎15例、多囊腎2例,高尿酸血癥2例;兩組性別、年齡、病程、病因比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組干預(yù)期間均無(wú)退出。根據(jù)貧血程度將患者分為輕度貧血組(Hb>100 g/L)、中度貧血組(Hb 90～100 g/L)、重度貧血組(Hb<90 g/L)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考2012年KDIGO指南中CKD腎性貧血診斷〔10〕。②中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔11〕診斷為慢性腎衰病,證型為脾腎兩虛、濁毒內(nèi)蘊(yùn)證;癥狀:腰膝酸軟,神疲乏力,氣短懶言,腰痛,惡心嘔吐,食少納呆,肢體麻木,大便黏滯,舌苔厚膩,舌淡有齒印,脈沉細(xì)。

1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn):符合西醫(yī)CKD 3～5期非透析腎性貧血、中醫(yī)慢性腎衰病脾腎兩虛及濁毒內(nèi)蘊(yùn)證診斷的患者;轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)≤20%或(和)鐵蛋白≤100 μg/L。②排除標(biāo)準(zhǔn):CKD 1～2期透析患者,中醫(yī)證候非脾腎兩虛、濁毒內(nèi)蘊(yùn)證;鐵劑過(guò)敏史,嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良,嚴(yán)重肝病,急慢性失血,血液系統(tǒng)相關(guān)疾病,嚴(yán)重全身性感染,腫瘤及藥物難以控制的高血壓。

1.4退出標(biāo)準(zhǔn) 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng);病情加重需進(jìn)入透析治療;患者退出研究。

1.5治療方法 對(duì)照組給予合理飲食,調(diào)控血壓,調(diào)控血糖,糾正營(yíng)養(yǎng)、鈣磷代謝及酸堿失衡,注意休息,避免感染,避免使用腎損害藥物;干預(yù)組基于對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用腎衰方,腎衰方由江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院制備。腎衰方由生黃芪30 g、六月雪20 g、淫羊藿15 g、白花蛇舌草20 g、生地10 g、淮山藥15 g、山萸肉10 g、丹參20 g、澤瀉10 g、土茯苓20 g、黨參15 g、蒲公英10 g組成。將上述藥物制備湯劑,煎煮至300 ml,分早晚兩次服用,每次各150 ml。療程為12 w。

1.6觀察指標(biāo) 干預(yù)前后中醫(yī)癥狀積分、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)、血紅蛋白(Hb)、血細(xì)胞比容(HCT)、RBC、白細(xì)胞介素(IL)-6、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子(TNF)-α、血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、TAST、鐵調(diào)素和鐵蛋白水平。

1.7療效判定 中醫(yī)癥狀積分:干預(yù)前后進(jìn)行中醫(yī)癥狀積分評(píng)定,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》〔11〕,依據(jù)癥狀程度劃分為主、次癥,無(wú)、輕、中、重分別為 0、2、4、6分及 0、1、2、3分,統(tǒng)計(jì)其癥狀總積分。療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效:臨床癥狀或體征明顯好轉(zhuǎn),癥狀總積分減少大于或等于70%;有效:臨床癥狀或體征均有改善,癥狀總積分減少≥30%;無(wú)效:臨床癥狀或體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或加重者,癥狀總積分減少<30%。

1.8毒副作用觀察 觀察干預(yù)期間有無(wú)胃腸道(腹痛、腹脹、惡心、便秘和腹瀉)、精神(失眠、抑郁及妄想)及肝功能異常等。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1炎癥、鐵調(diào)素與貧血的關(guān)系 與輕度貧血組比較,中、重度貧血組hs-CRP、鐵調(diào)素顯著升高(P<0.05),隨著貧血加重hs-CRP、鐵調(diào)素顯著升高(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 各組hs-CRP、鐵調(diào)素水平比較

2.2兩組干預(yù)前后中醫(yī)癥狀積分比較 干預(yù)前干預(yù)組中醫(yī)總癥狀積分〔(43.25±5.61)分〕與對(duì)照組〔(42.78±5.43)分〕無(wú)明顯差異(P>0.05)。與干預(yù)前比較,干預(yù)后干預(yù)組〔(23.15±4.72)分〕及對(duì)照組中醫(yī)癥狀積分〔(33.55±4.63)分〕均顯著減少(P<0.05)。干預(yù)后與對(duì)照組比較,干預(yù)組中醫(yī)癥狀積分顯著降低(P<0.05)。

2.3兩組總有效率比較 干預(yù)組干預(yù)后總有效率(85.71%,其中顯效、有效各15例,無(wú)效5例)明顯高于對(duì)照組(54.28%,其中顯效3例,有效及無(wú)效各16例;χ2=8.231,P<0.05)。

2.4兩組干預(yù)前后Scr、BUN、eGFR水平比較 干預(yù)前兩組Scr、BUN比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);干預(yù)后兩組Scr、BUN較干預(yù)前均顯著降低(P<0.05);干預(yù)后與對(duì)照組相比,干預(yù)組Scr、BUN水平顯著降低(P<0.05)。兩組干預(yù)前后eGFR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

2.5兩組干預(yù)前后Hb、HCT、RBC水平比較 干預(yù)前兩組Hb、HCT、RBC水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組干預(yù)后均可顯著改善Hb、HCT、RBC水平(P<0.05);與對(duì)照組相比,干預(yù)組干預(yù)后Hb、HCT、RBC顯著升高(P<0.05),見(jiàn)表2。

2.6兩組干預(yù)前后IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調(diào)素水平比較 干預(yù)前兩組IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調(diào)素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組干預(yù)后均可顯著降低IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調(diào)素水平(P<0.05);與對(duì)照組相比,干預(yù)組干預(yù)后IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調(diào)素顯著降低(P<0.05),見(jiàn)表3。

2.7兩組干預(yù)前后SI、TIBC、TAST、鐵蛋白水平比較 干預(yù)前兩組SI、TIBC、TAST、鐵蛋白比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組干預(yù)后SI、TAST顯著提高,TIBC、鐵蛋白水平均顯著降低(P<0.05);與對(duì)照組相比,干預(yù)組SI、TAST水平顯著升高,TIBC、鐵蛋白水平顯著降低(P<0.05),見(jiàn)表3。

2.8兩組毒副作用比較 干預(yù)組出現(xiàn)3例胃腸道不適,對(duì)照組4例胃腸道不適,對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。兩組干預(yù)期間無(wú)精神(失眠、抑郁及妄想)、肝功能損害等副作用。

表2 兩組干預(yù)前后Scr、BUN、eGFR、Hb、HCT及RBC水平比較

表3 兩組干預(yù)前后IL-6、hs-CRP、TNF-α、鐵調(diào)素、SI、TIBC、TAST、鐵蛋白比較

3 討 論

鐵調(diào)素是從肝細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的小分子肽,在鐵代謝中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,其不僅能抑制小腸對(duì)鐵的吸收,還能降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)鐵的釋放,從而導(dǎo)致鐵代謝失衡〔12,13〕。鐵調(diào)素水平持續(xù)高表達(dá)可使紅細(xì)胞生成對(duì)鐵的利用減少,進(jìn)而誘發(fā)貧血的發(fā)生〔14〕。在CKD患者中腎小球?yàn)V過(guò)率下降是導(dǎo)致鐵調(diào)素水平升高的主要因素,其次炎癥狀態(tài)也是誘發(fā)鐵調(diào)素水平升高的重要因素〔15〕。CKD患者普遍處于微炎癥狀態(tài),本次研究入組的患者中炎癥因子TNF-α、IL-6、hs-CRP水平也呈高表達(dá),提示CKD腎性貧血患者體內(nèi)炎癥水平高于正常人,與上述文獻(xiàn)相符。本研究發(fā)現(xiàn),隨著貧血加重,炎癥水平及鐵調(diào)素水平升高,提示炎癥、鐵調(diào)素參與貧血的發(fā)生。相關(guān)研究表明降低微炎癥、鐵調(diào)素水平或抑制鐵調(diào)素信號(hào)釋放,可改善鐵代謝,誘導(dǎo)RBC生成〔16〕。

《靈樞·決氣》中記載:“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血”。脾胃運(yùn)化水谷精微,為血液化生之源。腎藏精,若腎精不足則易出現(xiàn)血虛癥狀。筆者師從皮持衡教授,認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)是CKD腎性貧血的基本病機(jī)。正氣虧虛導(dǎo)致正不勝邪,無(wú)力除邪,脾腎虧虛,濁毒內(nèi)蘊(yùn),導(dǎo)致機(jī)體炎癥因子、鐵調(diào)素升高。邪毒耗傷正氣,微炎癥、高鐵調(diào)素加重腎性貧血。因此對(duì)于CKD腎性貧血治療需補(bǔ)益脾腎,兼顧清除濁毒。腎衰方具有脾腎同補(bǔ),濁瘀毒并清的功效。方中黨參、黃芪為君藥,二者合用以治本虛;山萸肉、山藥、生地補(bǔ)腎養(yǎng)陰、淫羊藿助君藥之力,增強(qiáng)補(bǔ)益,脾腎同治,陰陽(yáng)兼顧;生大黃通二便,泄瘀毒、利水濕,土茯苓、白花蛇舌草、蒲公英利濕祛毒、六月雪、澤瀉運(yùn)脾除濕,丹參活血通脈祛瘀,全方緊扣病機(jī),補(bǔ)而不滯,瀉而不傷正,標(biāo)本兼顧。

本研究提示,腎衰方可改善CKD腎性貧血患者的臨床癥狀。CKD腎性貧血患者Hb、HCT、RBC水平、血清鐵、總鐵結(jié)合力、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度下降,提示其處于正氣虧虛狀態(tài),腎衰方能提高相關(guān)指標(biāo),提示腎衰方具有扶正糾正貧血的功效。這可能與腎衰方中黃芪、黨參、山茱萸等藥物相關(guān)。相關(guān)研究表明,黃芪、黨參、山茱萸可糾正缺鐵性貧血〔17～19〕。本研究提示,腎衰方具有扶正解毒化濁的功能,這可能與腎衰方中大黃、蒲公英等藥物相關(guān)。研究表明其可以糾正貧血〔20,21〕。

綜上,炎癥/鐵調(diào)素軸參與腎性貧血的發(fā)生,在腎性貧血脾腎兩虛、濁毒內(nèi)蘊(yùn)證的患者治療中給予腎衰方可以更有效地糾正貧血,其中腎衰方可能是通過(guò)參與調(diào)節(jié)炎癥/鐵調(diào)素軸,促進(jìn)鐵吸收,從而糾正腎性貧血。