亞麻醉劑量氯胺酮對急性疼痛的影響

沈 健

臨床麻醉劑量氯胺酮作為鎮痛藥物應用時易產生噩夢、幻覺等精神副作用。隨著新適應證和作用機制的發現，亞麻醉劑量氯胺酮被作為鎮痛藥物重新引發了研究[1]。實際臨床實踐中急性疼痛發生率較高，部分患者會發展成慢性疼痛，嚴重影響患者生活質量及可能增加有關疾病的發病率，造成一定社會危害[2]。隨著亞麻醉劑量氯胺酮鎮痛作用的不斷應用，氯胺酮的非麻醉作用成了其臨床應用發展的新方向。結合亞麻醉劑量氯胺酮鎮痛作用的研究，亞麻醉劑量氯胺酮將為臨床急性疼痛治療提供更多應用參考。

1 亞麻醉劑量氯胺酮的概述

目前尚無明確的亞麻醉劑量氯胺酮鎮痛臨床使用標準，最早較為認可的亞麻醉劑量氯胺酮定義是：單次靜脈注射或硬膜外間隙≤1 mg/kg；連續靜脈輸注射≤20 μg/kg·min；單次肌肉注射≤2 mg/kg。隨著更多氯胺酮鎮痛的臨床應用，亞麻醉劑量的優勢得到了更好的發揮，小劑量氯胺酮在減輕或避免不良反應發生的同時還具有鎮痛、抗痛覺過敏等藥理作用[3]。

美國相關指南推薦較小劑量，在無嚴密監測的情況下，氯胺酮推注劑量不應超過0.35 mg/kg，急性疼痛的輸注不應超過1 mg/（kg·h）[4]。臨床常用氯胺酮亞麻醉劑量為0.3～0.5 mg/kg 靜脈注射或是0.1～0.2 mg/（kg·h）連續靜脈輸注，主要取決于患者所需的鎮痛效應的持續時間。比較小劑量緩慢輸注15 min 與靜脈推注1 min 左右鎮痛效果及不良反應發生率，無論是通過緩慢注射或靜脈推注給藥，都會出現相關不良反應[5]，而接受緩慢注射氯胺酮治療患者在同等鎮痛水平下，中度或更嚴重的精神副作用和幻覺顯著減少。

亞麻醉劑量氯胺酮鎮痛效應[6]與阿片受體的作用有關，氯胺酮與μ 受體和δ 受體結合產生中樞鎮痛效應[7]。在應用亞麻醉劑量氯胺酮和阿片類藥物聯合治療的患者中，藥代動力學研究顯示，亞麻醉劑量氯胺酮增加了嗎啡腦內濃度，有效減弱了嗎啡耐受性[8]。氯胺酮對NMDA 受體通過縮短其通道開放時間以及降低通道開放頻率阻滯谷氨酸鹽的傳遞來發揮作用，具有開放和封閉兩種通道。氯胺酮對NMDAR 受體的作用呈劑量依賴性[9]，濃度較低的氯胺酮主要阻斷閉通道,鎮痛效果明顯，而濃度較高的氯胺酮則可同時阻斷兩種通道，麻醉效果明顯。亞麻醉劑量氯胺酮的應用及輸注方式的改變可以更大程度避免藥物相關不良反應，更好發揮亞麻醉劑量氯胺酮的優勢。

2 亞麻醉劑量氯胺酮對急性疼痛治療及其預后的影響

2.1 亞麻醉劑量氯胺酮對急性疼痛治療Binkharfi 和Alsagre[10]認為，亞麻醉劑量氯胺酮可作為阿片類藥物的安全有效的替代藥物用于急性疼痛的治療，對急性創傷后的患者靜脈注射0.15～0.25 mg/kg 或肌肉注射0.5～1.0 mg/kg 的氧胺酮可獲得滿意的鎮痛效果。研究評估氯胺酮與安慰劑聯合阿片類藥物治療中度至重度疼痛的效果，最終得出0.1 mg/kg 氯胺酮作為阿片類藥物治療的輔助藥物，在輸注后120 min 內能更有效地減輕疼痛，并減少阿片類藥物的總劑量和重復劑量。雖然氯胺酮組有更多（51%比19%）的不良反應（輕度頭暈和頭暈），但可以耐受[11]。亞麻醉劑量氯胺酮和嗎啡在60 min 內的鎮痛效果相似[12]，安全性相似，使其在急診科作為一種替代止痛劑。在急性創傷患者院前應用共識概述中，亞麻醉劑量氯胺酮是一種安全有效的止痛劑，可與阿片類藥物產生協同作用，作為阿片類藥物的替代品可用于成人和兒童創傷患者[13]。亞麻醉劑量氯胺酮可以安全用于急性疼痛的治療[14]。

丙泊酚引起的注射痛是全身麻醉誘導過程中常見的急性疼痛，全身麻醉下患者在注射丙泊酚前30 s 接受0.15 mg/kg 亞麻醉劑量氯胺酮靜脈預注，誘導時丙泊酚注射痛的發生率降低，不良事件無統計學差異。用亞麻醉劑量氯胺酮預處理不僅可以減少丙泊酚注射疼痛的發生率，而且可為患者提供更穩定的循環[15]。

Riddell 等[16]研究發現，亞麻醉劑量氯胺酮可以降低骨科手術患者術后疼痛和阿片類藥物用量，尤其是在手術后的前24 h。脊柱融合術患者會有阿片類藥物耐受和慢性疼痛，導致術后疼痛難以控制，術中靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮治療腰椎融合術患者疼痛，可減少嗎啡的總用量及更有效減低疼痛評分[17]。在腹腔鏡胃旁路手術病態肥胖患者中，圍手術期低劑量氯胺酮輸注將減少阿片類藥物的消耗，在誘導后氯胺酮組接受0.3 mg/kg 靜脈推注，術后持續靜脈輸注0.2 mg/kg·h，最長24 h，顯著減少了圍術期阿片類藥物消耗，提高了圍術期安全性并改善鎮痛效果[18]。隨著腹壁成形術數量的增加以及對術后疼痛管理的需求，亞麻醉劑量氯胺酮具有與嗎啡相似的鎮痛作用，且無明顯的鎮靜、幻覺等副作用[19]。

然而結果顯示，術中亞麻醉劑量氯胺酮不能顯著降低睡眠呼吸暫停患者術后疼痛評分或阿片類藥物的使用，也不能改善睡眠呼吸暫停患者術后標準呼吸恢復參數[20]。評估亞麻醉劑量氯胺酮（0.5 mg/kg）切皮前單次靜脈注射對腹腔鏡膽囊切除術后急性和慢性疼痛的有效性，結論是氯胺酮組的鎮痛持續時間和鎮靜評分高于對照組[21]。術后24 h 對曲馬多需求和慢性疼痛的發生率沒有顯著差異。單次靜脈注射氯胺酮的顯著鎮痛效果僅持續至術后30 min，即在預防慢性疼痛方面沒有明顯的效果。

亞麻醉劑量氯胺酮用于圍術期鎮痛不僅限于靜脈注射，而且還用于其它用藥途徑。Feltraco 等[22]表明，在胸外科手術中硬膜外輸注單純亞麻醉劑量的氯胺酮比羅哌卡因術后鎮痛效果更好。在手術前或手術中應用亞麻醉劑量氯胺酮可以獲得更好的術后效果，主要是因為它能減少過量促炎細胞因子的產生，減少自發性疼痛、異常性疼痛和痛覺過敏現象。切皮前單劑量或多劑量氯胺酮可影響促炎細胞因子產生，單劑量使腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等降低，而重復劑量則降低更多（P<0.05）[23]。此外，亞麻醉劑量氯胺酮漱口劑可降低全身麻醉下氣管插管術后喉嚨痛和聲音嘶啞的發生率[24]。

2.2 亞麻醉劑量氯胺酮對急性疼痛預后的影響圍術期靜脈注射亞麻醉劑量氯胺酮可以減少術后急慢性疼痛，對不同類型疼痛影響的途徑有差異：對急性疼痛的鎮痛作用是由血漿濃度驅動，表現為開-關效應，即抑制NMDA 受體，并激活參與急性疼痛處理的其他受體系統（如阿片受體）。阻滯谷氨酸鹽傳遞減少疼痛中樞敏化可能是氯胺酮抑制急性疼痛轉化為神經病理性疼痛的機制所在。亞麻醉劑量氯胺酮對慢性疼痛則可能是通過上調NMDA 受體的長期脫敏或通過恢復/激活疼痛感覺系統的抑制控制起到鎮痛作用[25]。

亞麻醉劑量氯胺酮已被證明可以增強阿片類藥物的鎮痛作用，防止痛覺過敏。其分子機制尚不清楚。RK1/2 信號通路可能參與了氯胺酮-阿片類藥物的相互作用。氯胺酮通過這一途徑延遲了信號的脫敏并促進了信號的再增敏，在更長的時間內保持這一途徑的活躍。這可能對阿片受體激活，阿片誘導的鎮痛持續時間產生影響。術中給予亞麻醉劑量氯胺酮[1 mg/kg 靜脈注射和0.5 mg/（kg·h）靜脈輸注]可以減少腹腔鏡子宮切除術患者的術后痛覺過敏[26]，說明氯胺酮可在亞麻醉劑量下預防痛覺過敏。而且亞麻醉劑量氯胺酮[0.5 mg/kg 靜脈注射和0.25 mg/（kg·h）靜脈輸注]可改善術后2 周手術創面周圍機械性痛覺過敏及術后6 個月手術部位殘余疼痛[27]。

亞麻醉劑量氯胺酮在手術后具有減少嗎啡應用量的效果。而在與非甾體類抗炎藥聯合使用，以及是否可以減輕非腫瘤手術后的慢性疼痛機制仍不清楚。研究亞麻醉劑量氯胺酮在全髖關節置換術后聯合多模式鎮痛對急性和慢性術后疼痛的影響，結果顯示，亞麻醉劑量氯胺酮具有減少術后嗎啡用量的效果，它還促進了術后1 個月的康復，并減少術后6 個月內慢性疼痛發生率[28]。

瑞芬太尼相關急性阿片類藥物耐受可導致術后阿片類鎮痛藥的消耗增加。研究證明，輸注亞麻醉劑量氯胺酮可預防瑞芬太尼相關阿片類藥物急性耐受[29]。有研究在切皮前單次注射亞麻醉劑量劑量氯胺酮（0.15 mg/kg），隨后對腹腔鏡胃旁路手術或胃折疊手術的患者輸注瑞芬太尼，研究結論顯示，此法可減少術后阿片類藥物的使用量，但對術后疼痛強度和副作用沒有影響[30]。

與急性疼痛相比，亞麻醉劑量氯胺酮在急性疼痛轉歸的作用研究較少。一項臨床試驗表明，亞麻醉劑量氯胺酮輸注雖能顯著降低乳腺癌術后3 個月內慢性疼痛的發生率，但并不能完全改善，并提高患者的生活質量[31]。亞麻醉劑量氯胺酮輸注會引起定量感覺測試表型的細微變化，這種變化會因長期使用阿片類藥物而改變[32]。這說明了亞麻醉劑量氯胺酮在慢性疼痛中具有潛在診斷和治療價值。

3 小結與展望

亞麻醉劑量氯胺酮臨床應用雖然仍有不足之處，但能與阿片類藥物產生協同作用，是一種安全有效的鎮痛劑。亞麻醉劑量氯胺酮治療急性疼痛，在阿片類藥物耐受人群中的應用較多。在慢性疼痛和急性疼痛加重期間以及非手術依賴阿片類藥物的患者中也有應用。而對于那些阿片類藥物會增加呼吸抑制風險的患者，氯胺酮好處也是顯而易見的。可見，正確選擇亞麻醉劑量氯胺酮的治療適應證，以最小的風險可以為患者提供最大好處。此外，亞麻醉劑量氯胺酮臨床應用需要更多的研究來完善治療急性疼痛和可能預防急性疼痛轉為慢性疼痛的選擇標準，確定理想的最小有效劑量和治療方案。雖然亞麻醉劑量氯胺酮治療急性疼痛時藥物相關不良反應短暫且患者較易接受，但仍需要更多研究來證實長期應用是否會造成更多認知、記憶和情緒受損，相關不良反應是否依賴于用藥劑量及用藥途徑，以更好地了解亞麻醉劑量氯胺酮治療的長期風險等。