靶向補體的IgA腎病治療進展

李貴森

(1.四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎臟內科,四川 成都 610072;2.電子科技大學醫學院,四川 成都 610056 )

從最早命名IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)開始,臨床醫生就注意到在腎小球系膜區伴隨IgA分子沉積,同時有補體成分如C3的沉積,提示補體活化在IgAN的發病中起重要作用。近年來,針對補體活化在IgAN發病和進展中的作用,以及靶向補體的治療,已經成為IgAN的研究熱點,本文對相關的進展進行綜述。

1 補體活化是IgAN發病的重要環節

早期大量研究已經證實,IgAN患者血清或腎組織中補體C3水平與患者的蛋白尿水平、腎功能損害程度,或者疾病進展風險相關。2003年Suzuki等對腎移植的供腎進行零點腎活檢,顯示供腎IgA陽性率16.1%,但僅同時伴有C3沉積時,部分患者才可能出現病理改變[1]。對GWAS數據進行分析顯示,IgAN易感位點相關的基因包括補體H因子相關蛋白1(CFHR1)和3(CFHR3)等[2]。IgAN患者腎組織中多種補體成分陽性,如C1q、MBL、L-Ficolin、Collectin 11、MASP 2、MASP 1/3、Bb、C4d、C3c、C5b-9等[3]。通過尿液蛋白組學分析也顯示,與健康對照相比,IgAN患者尿液多種補體成分異常[4]。多項研究顯示,IgAN患者存在血清、腎組織和尿液中補體成分異常和補體活化的證據[5～7]。IgAN患者血液中含IgA1的大分子復合物中也包含多種補體成分,其具體作用還需要進一步探索[7]。這些證據均表明,IgAN發病和腎組織損害過程中,補體活化起重要的作用。實質上,IgAN發病機制的四重打擊學說中,糖基化缺陷IgA1(Gd-IgA1)與其相應的自身抗體結合,沉積腎組織后,補體活化是刺激系膜細胞及導致后續腎組織病理生理改變的重要環節[8]。

2 補體活化與IgAN的臨床表現及預后相關

早期大量研究已經證實,IgAN患者血清、腎組織和尿液中的補體活化證據與患者臨床及病理表現相關,與患者腎功能損害嚴重程度及疾病進展相關[5～7]。目前研究重點關注的補體成分包括替代途徑的C3、C3a、Bb、CFH、CFHR1、CFHR5;凝集素途徑的MBL、C4d、MASP2、MASP1/3、MAP19、Ficolin;共同通路的C5、C5a、C5a受體、C5b-9等[5～7]。

近年來的GWAS研究數據顯示IgAN易感位點與補體編碼蛋白相關,例如位于1q32的rs6677604,既位于補體H因子編碼基因CFH的內含子區,也與CFHR1和CFHR3的調節區相關,會影響IgAN患者補體活性[9]。近期一項研究對1781例患者的年隨訪顯示,盡管系膜區C3沉積與基因的變異相關,但僅有系膜區更強的C3沉積與IgAN患者嚴重的腎功能損害,更重的腎臟病理表現和嚴重的不良結局[eGFR下降>40%、終末期腎病、全因死亡]相關[10]。循環CHFR5的水平高的IgAN患者腎功能損害更嚴重,更易發生腎功能進展及終末期腎病[11,12]。多種尿液補體成分異常與IgAN患者蛋白尿,腎功能損害和嚴重病理表現相關[4]。

3 靶向補體治療是IgAN治療的重要方向

基于前期的臨床和基礎研究結果,證實補體活化在IgAN發病和進展中起至關重要的作用,因此靶向補體的治療是目前探索的熱點之一[5～7,13～15]。目前很多藥物已經進入臨床研究,見表1。

表1 靶向補體系統藥物治療IgA腎病的臨床研究

3.1 甘露聚糖相關凝集素結合絲氨酸蛋白酶(mannan-associated lectin-binding serine protease,MASP)MASP是凝集素通路的重要成分。Narsoplimab作為MASP2的抗體,已經在血栓性微血管病中做了系列臨床研究。近期的一項2期臨床試驗,納入18歲以上IgAN患者,24小時尿蛋白排泄>1 g/d,eGFR>30 ml/(min·1.73 m2),充分RAS系統抑制劑等支持治療后,使用激素者進入亞組1,逐漸激素減量,同時使用Narsoplimab每周一次輸注,12周后停止,隨訪6周;未用激素者進入亞組2,分成Narsoplimab和安慰劑的隨機對照試驗[16]。亞組1 的4例患者,用藥后尿蛋白顯著下降,但eGFR相對穩定;亞組2患者治療及延長后尿蛋白有較明顯下降[16]。其后一項在美國腎臟病年會公布的研究數據(未發表)顯示,Narsoplimab對54例IgAN治療18周后尿蛋白下降與對照相似,但延長至31周后,治療組尿蛋白下降達到61%。

MASP3是MASP1的剪接異構體,MASP1基因敲除鼠導致MASP1/3缺乏,導致D因子缺乏,使B因子不能活化,替代途徑活化受阻。MASP1/3和D因子也可能成為IgAN的重要干預靶點。

3.2 B因子B因子在IgAN患者血清和腎組織表達增加,與臨床表現相關[7]。LNP023是諾華研發的B因子口服抑制劑,II期臨床試驗納入112例IgAN患者,eGFR30>30 ml/(min·1.73 m2),尿蛋白> 0.75 g/24 h,穩定劑量RAS抑制劑。患者分成不同劑量,觀察3月時尿蛋白的變化情況[17]。結果顯示,患者3月時尿蛋白下降23%,呈明顯的劑量依賴性[17]。目前已經開始III期研究(APPLAUSE-IgAN),擬納入450例IgAN患者,觀察iptacopan對患者蛋白尿和腎功能的影響[18]。

在2022年ASN年會上公布了針對B因子,基于配體共軛反義技術設計的反義核苷酸IONIS-FB-LRx治療IgAN的II期臨床試驗,25例IgAN患者,29周時尿蛋白下降44%,其安全性和耐受性良好。

3.3 補體C3補體C3在IgAN發病和進展中的作用已經得到證實。Pegcetacoplan(APL-2)是C3和C3b的一種肽抑制劑。II期的臨床試驗證實,對于C3腎病,該藥顯著降低患者48周的蛋白尿,但對于IgAN和狼瘡性腎炎,治療效果不明顯[19]。

3.4 補體C5補體C5活化與IgAN發病及進展相關,也是一個重要的干預靶點。目前已經針對C5開發了多種藥物,例如依庫珠單抗(Eculizumab)是C5的抑制劑,已經有一些個案報道在IgAN患者取得較好的效果。直接針對C5的藥物還有Ravulizumab (ALXN1210) 單抗,靶向C5的GalNAc-偶聯的小干擾RNA (siRNA) (ALN-CC5) cemdisiran來沉默C5的表達,都已經開展臨床試驗[5,7,13,15]。

針對C5aR的抑制劑Avacopan,在IgAN的II期試驗,尿蛋白>1 g/g的IgAN患者中,在RAASi基礎上,予以avacopan 30mg,Bid,治療4周,7例IgAN患者中有6例尿蛋白改善,其中3例患者尿蛋白下降>50%[20]。

總之,IgAN患者預后仍然較差,近年來新的治療藥物和措施不斷涌現,有助于改善患者的預后。其中,靶向補體系統的關鍵成分治療IgAN是一個重要的方向,已有的臨床試驗證據支持我們積極進一步研究,以改善患者預后。