針刺聯合化痰助孕方對多囊卵巢綜合征患者（痰濕困阻型）IL-6、HOMAIR、HS-CRP、性激素及妊娠結局的影響

鄧曉豐 徐琳 （.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 0009； .廣安門醫院婦科，北京 00053）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種發生于育齡期及青春期的婦科疾病，以內分泌紊亂為基礎，患者以多毛、痤瘡、月經不調為主要表現，主要特征為高雄激素血癥、胰島素抵抗、持續無排卵［1］。PCOS的發病率為5%～10%，近年來隨著環境污染、工作壓力等因素影響，發病率逐年升高，已成為不孕的主要原因，嚴重影響患者身心健康［2］。PCOS病機復雜，目前認為涉及神經內分泌、血脂及血糖代謝紊亂、遺傳以及卵巢、子宮內膜等局部調控因素異常改變，且常為多因素致病［3］。最新研究表明，炎癥反應存在于PCOS患者，表現為IL-6水平提高，因此減輕炎癥反應具有重要意義［4］。治療方面，西醫主張采用調節內分泌手段促進成熟卵細胞生成，但遠期療效并不理想。中醫認為PCOS好發于肥胖人群，飲食不節可損傷脾胃，痰濕內生，證型以痰濕困阻型為主［5］。化痰助孕方由導痰湯調整而來，是北京中醫藥大學第三附屬醫院治療痰濕困阻型PCOS的常用方，針刺是中醫特色外治法。筆者用針刺聯合化痰助孕方治療PCOS（痰濕困阻型）效果顯著，本研究將對其作用機制進行探討。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 本研究共納入2017年9月至2021年3月因PCOS（痰濕困阻型）于北京中醫藥大學第三附屬醫院住院治療的患者128例，按隨機數據表法分為對照組和觀察組，每組各64例。對照組年齡26～42歲，平均（32.07±3.95）歲，體重59～89 kg，平均（69.18±4.27） kg，病程4～43個月，平均（9.06±1.64）個月，發病部位：一側卵巢增大43例；雙側21例；觀察組年齡34～45歲，平均（31.85±4.16）歲，體重58～91 kg，平均（68.07±4.62） kg，病程5～40個月，平均（8.92±1.57）個月，發病部位：一側卵巢增大41例；雙側23例。兩組一般情況差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經北京中醫藥大學第三附屬醫院倫理委員會批準。

1.1.2 主要藥物及試劑 克羅米芬（高特藥業，100 mg/片，批號：20170503、20180501、20190106、20191104、20210503）；TGF-β1、IL-6 ELISA試劑盒由上海研卉生物公司提供（批號：20170602、20181004、20190301、20191204、20200702、2021 0302）；超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，HS-CRP） ELISA試劑盒由德國西門子公司提供（批號：20140301、20180705、20191103）。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準［6］①患者表現為肥胖、體毛增多、痤瘡、月經減少甚至閉經，嚴重時可引起不孕；②血液中雄激素顯著升高；③腹部超聲卵泡數12個以上，卵巢體積≥10 cm3。痰濕困阻型患者主要癥狀［7］：痤瘡、肥胖；次要癥狀：口中黏膩感、肢體沉重、舌淡紅苔白厚膩、脈弦滑。

1.2.2 納入標準 ①患者確診PCOS（均合并肥胖）；②住院患者，納入研究前簽署受試知情同意書；③中醫診斷符合“月經后期”“閉經”“不孕”，中醫證型痰濕困阻型；④初次治療，且1個月內未接受其他臨床研究者。

1.2.3 排除標準 ①合并盆腔炎、子宮肌瘤、子宮惡性腫瘤、卵巢腫瘤等疾病者；②受試藥物過敏者；③生命體征不平穩者；④治療依從性差者；⑤肝功能異常；⑥既往行卵巢切除術者；⑦既往暈針者。

1.2.4 治療方法 對照組：采用西醫常規治療，克羅米芬100 mg，1次/d，月經第5天開始，連續5 d。觀察組：在對照組基礎上添加針刺聯合化痰助孕方治療，方由蒼術15 g、茯苓15 g、枳殼15 g、香附10 g、淫羊藿10 g、紅花10 g、紫河車10 g、陳皮10 g、法半夏10 g、石菖蒲10 g、膽南星6 g、炙甘草3 g組成。肥胖者加萊菔子10 g、荷葉10 g；口中黏膩感加佩蘭15 g、藿香15 g；小腹冷痛加制附片10 g。由中藥房統一提供，每日1劑，每劑藥標準煎煮法取汁300 ml，上午、下午各150 ml。針刺：選擇三陰交、中極、卵巢、子宮、關元穴、足三里、豐隆為主穴，治療時選取雙側穴，月經周期第5天開始，治療時囑患者仰臥于治療床，常規消毒施針處皮膚，采用一次性毫針（0.25 mm×40 mm）操作，均采用直刺法，平補平瀉法得氣后留針30 min，1次/d，兩組患者均治療3個月經周期。

1.2.5 觀察指標 ①比較兩組患者治療前后血清TGF-β1、IL-6、HS-CRP改善情況，均采用ELISA法測定；②比較兩組患者治療前后血清雌激素（estrogens，E2）、促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）改善情況，采用化學發光法檢測；③比較兩組患者治療前后胰島素抵抗指數（insulin resistance index，HOMA-IR）、子宮內膜厚度、卵巢體積改善情況。抽取患者空腹肘部靜脈血，測定空腹胰島素水平，進而計算HOMA-IR指數水平改善情況；④比較兩組患者治療前后排卵率、妊娠率、流產率以評估妊娠結局，排卵、妊娠確診均經北京中醫藥大學第三附屬醫院超聲科子宮附件超聲確診，由同一位高資歷醫師操作完成。妊娠結局評估時，以患者終止妊娠或妊娠成功為觀察時間點；⑤比較兩組患者不良反應發生情況。

1.3 統計學方法 研究結束后，研究負責人及參與人員匯總病例并完成數據統計，統一采用SPSS22.0分析，計量資料采用t檢驗，經分析均符合正態分布，數值用表示。總有效率采用卡方檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血清TGF-β1、HS-CRP、IL-6比較基礎資料比較顯示，治療前兩組患者所測得的TGF-β1、HS-CRP、IL-6差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前數值相比，治療后兩組血清TGF-β1、HSCRP、IL-6降低（P＜0.05）。兩組治療后數據比較，觀察組TGF-β1、HS-CRP、IL-6更低（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血清TGF-β1、HS-CRP、IL-6比較（）Tab.1 Comparison of serum TGF-1， HS-CRP and IL-6 between patients of two groups （）

Note：Compared with before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

Groups After treatment 67.93±6.811）48.06±5.271）2）n After treatment 50.29±4.621）34.08±3.761）2）HS-CRP/（mg·L-1）Before treatment 10.05±1.94 9.63±1.86 After treatment 7.58±1.481）5.06±0.871）2）64 64 Control Observation TGF-β1/（μg·L-1）Before treatment 68.25±5.37 67.62±5.62 IL-6/（pg·ml-1）Before treatment 83.15±9.36 84.06±8.95

2.2 兩組患者血清性激素比較 基礎資料比較顯示，治療前兩組患者性激素水平差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前數值相比，治療后兩組血清LH、FSH降低，E2升高（P＜0.05）；兩組治療后數據比較，觀察組LH、FSH更低，E2更高（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清性激素比較（）Tab.2 Comparison of serum sex hormones between patients of two groups （）

Note：Compared with before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

Groups After treatment 67.94±5.871）75.84±6.961）2）n After treatment 11.94±1.821）8.65±0.741）2）FSH/（mU·ml-1）Before treatment 7.05±1.36 7.28±1.43 After treatment 5.97±0.981）3.85±0.641）2）64 64 Control Observation LH/（mU·ml-1）Before treatment 13.85±1.63 13.62±1.70 E2/（pg·ml-1）Before treatment 58.04±6.63 58.67±6.83

2.3 兩組患者HOMA-IR、卵巢體積、子宮內膜厚度比較 基礎資料比較顯示，治療前兩組患者HOMAIR、卵巢體積、子宮內膜厚度差異無統計學意義（P＞0.05）；與治療前相比，治療后兩組HOMA-IR、卵巢體積減小，子宮內膜厚度增厚（P＜0.05）。兩組治療后數據比較，觀察組HOMA-IR、卵巢體積更小，子宮內膜厚度更厚（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者HOMA-IR、卵巢體積、子宮內膜厚度比較（）Tab.3 Comparison of HOMA-IR， ovarian volume and endometrial thickness between patients of two groups （）

表3 兩組患者HOMA-IR、卵巢體積、子宮內膜厚度比較（）Tab.3 Comparison of HOMA-IR， ovarian volume and endometrial thickness between patients of two groups （）

Note：Compared with before treatment， 1）P＜0.05； compared with control group， 2）P＜0.05.

Groups After treatment 8.14±0.821）10.63±1.741）2）n After treatment 3.15±0.671）2.16±0.541）2）Ovarian volume/cm3 Before treatment 13.81±1.94 14.40±2.24 After treatment 11.92±1.851）9.36±1.561）2）64 64 Control Observation HOMA-IR Before treatment 4.06±0.87 4.29±0.92 Endometrial thickness/mm Before treatment 6.04±0.95 6.38±0.87

2.4 兩組患者妊娠結局比較 觀察組排卵、妊娠、流產分別為51例、37例及4例，對照組排卵、妊娠、流產分別為36、18及9例，觀察組排卵率、妊娠率均高于對照組（χ2=9.162、11.081），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組妊娠結局比較［例（%）］Tab.4 Comparison of pregnancy outcomes between two groups ［n（%）］

2.5 兩組患者不良反應比較 由表5可見，不良反應均以惡心嘔吐、頭痛、便秘、肝功能損傷為主，觀察組不良反應總發生率為7.81%，低于對照組的21.88%（χ2=6.915），差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 兩組不良反應比較［例（%）］Tab.5 Comparison of adverse reactions between two groups ［n（%）］

3 討論

PCOS具有發病率高、治療難度大的特點，1935年由STEIN醫生首次提出后治療藥物日漸增多，且相關研究不斷深入［8］。調節性腺軸紊亂是治療PCOS的重要思路，克羅米芬是PCOS的一線治療藥物，可促使血液中雌激素水平快速提高，刺激排卵，但并不能使妊娠率明顯提升，部分研究提示克羅米芬甚至存在降低妊娠率的風險［9］。因此單用克羅米芬效果有限，通過中藥輔助治療提高妊娠率已成為研究熱點。

性腺軸失調是PCOS的重要特點，表現為性激素水平紊亂，E2水平低下，FSH、LH水平升高。隨著病情改善，上述性激素水平可恢復至正常水平［10］。PCOS患者體內還存在低度炎癥反應，此時白細胞等全身性的感染性指標評估價值有限，炎癥因子則成為炎癥反應診斷及嚴重程度評估較敏感的指標［11-12］。體內炎性-促炎平衡被打破是機體炎癥反應的發生基礎，引起Th1/Th2失衡，IL-6是重要的促炎因子，其高表達時可使單核/巨噬細胞活化，影響胰島細胞及卵巢組織細胞功能［13-14］。本研究結果顯示，治療后觀察組血清IL-6、HS-CRP低于對照組。

TGF-β1與PCOS的關系已得到證實，其可從多靶點參與PCOS發生及發展，卵巢組織中的TGF-β1由膜細胞、卵母細胞分泌，通過多種TGF-β/Smad蛋白信號轉導途徑調節卵巢顆粒細胞的分化與增殖，提高顆粒細胞對低劑量FSH的敏感性［15］；TGF-β1還可通過增強人卵巢顆粒細胞環氧合酶-2（COX-2）表達促進卵泡排卵，促進卵巢黃體形成，但其異常表達則可導致卵泡發育異常［16］。TGF-β1還參與纖維化形成，可促使細胞外基質產生，在誘導纖維化進程中發揮關鍵作用，同時TGF-β1還參與調控子宮內膜上皮細胞增生，誘導細胞凋亡，并且可誘導子宮內膜癌發生［17］。TGF-β1還可影響胰島細胞功能，促使胰島素抵抗形成，PCOS血液中TGF-β1水平明顯高于健康同齡人群［18］。可見，對于此類患者而言，抑制TGF-β1活化具有重要意義，可延緩病情發展，促進病情好轉。本研究結果顯示，治療后觀察組血清TGF-β1低于對照組。

PCOS隸屬“月經后期”“閉經”“不孕”等疾病范疇，病機復雜，目前認為“腎-天癸-沖任-胞宮”軸失調是其關鍵機制。PCOS好發于肥胖患者，多由飲食不節、情志不暢導致脾胃功能受損，濕邪內生，濕聚為痰，困阻胞宮而發病。《萬氏婦人科》：“惟彼肥碩者，為濁為滯為經閉” 。痰濕困阻胞宮，沖任失調，血海不能按時充盈，故月經不調，甚則閉經。化痰助孕方是由中醫名方導痰湯調整而來，加強了化痰、益精功效。方中成蒼術入脾經，具有燥濕健脾、明目功效，促進脾胃功能恢復；肝主疏泄，在全身氣機調節中發揮重要作用，方中香附、枳殼疏肝行氣、消脹止痛，促進氣機通暢；茯苓健脾滲濕、安神，促進濕邪排出；法半夏燥濕化痰、散結消腫；石菖蒲化濕安神、醒脾，促進脾運功能恢復；膽南星清熱化痰，上述藥物合用為臣藥；淫羊藿、紫河車溫腎助陽、補益精血，使腎精充足，促進生育功能恢復；紅花活血化瘀、消腫止痛，上述藥物合用為佐藥；炙甘草益氣健脾、調和諸藥，為使藥。針刺是中醫特色外治法，三陰交可調節肝脾腎功效，針刺時具有健脾養肝、益腎疏肝功效，促進三臟功能恢復，氣血通暢；中極位于腹部，是沖任脈與肝腎脾三經的交會穴，有調理沖任作用，是子宮附件疾病的常用治療穴位；針刺卵巢可調節卵巢功能，促進卵巢氣血調和，研究表明針刺卵巢穴可促進卵巢分泌雌激素，促進性激素水平恢復正常［19］；子宮穴則可調節子宮功能，針刺時可增加子宮內膜厚度，提高子宮內膜容受性，為孕育胎兒提供條件［20］；陽明經多氣多血，豐隆、足三里為足陽明經的經穴，具有強腰膝、健脾化濕、祛痰通絡功效；關元的與足三里均是人體重要的保健穴，關元為足三陰經與任脈交會穴，具有溫腎助陽、暖宮、健脾養肝功效，針刺時可提高機體抗應激能力，提高免疫力［21］。針刺子宮穴及中極可調節下丘腦-垂體-卵巢功能，促進雌激素分泌，降低雄激素水平，促進卵泡發育［23］。現代藥理研究發現，紫河車可提高雌激素水平，促進性激素水平恢復［24］；紅花中富含的紅花黃色素可改善微循環，且有助于預防纖維化，降低TGF-β1表達［25］；半夏提取物可抑制腺體分泌，抑制炎癥滲出，降低IL-6水平［26］。

觀察組聯合針刺及化痰助孕方，結果顯示，治療后觀察組血清E2水平高于對照組，LH、FSH低于對照組，性激素水平得到有效調節；治療后觀察組HOMA-IR、子宮內膜厚度、卵巢體積低于對照組；治療后觀察組排卵率、妊娠率均高于對照組，兩組流產率差異無統計學意義，妊娠結局得到有效改善；觀察組不良反應總發生率低至7.81%，較對照組方案明顯降低。針刺及化痰助孕方機制主要包括以下方面［27-30］：①針刺及化痰助孕方有助于降低IL-6水平，減輕炎癥反應，抑制炎癥滲出；②針刺及化痰助孕方可降低TGF-β1水平，預防纖維化，促進病情好轉，并且有助于性激素水平恢復正常；③針刺及化痰助孕方有助于減輕胰島素抵抗，提高妊娠率。綜上，筆者認為對于PCOS（痰濕困阻型）患者而言，聯合針刺及化痰助孕方有重要意義，本研究將為臨床醫師治療方案的選擇提供參考依據。