亞高原、高原環境對人體凝血機能和華法林劑量的影響*

代松源,婁云麗,趙怡越,王思博 綜述,錢孟佼△ 審校

(1.昆明醫科大學,云南 昆明 650000;2.云南省滇南中心醫院/紅河州第一人民醫院 a.病案室 b.心胸外科,云南 蒙自 661100)

海拔升高伴存的低壓缺氧影響人體多種功能,凝血與纖溶失衡可造成高原健康居民血液高凝,增加血栓風險;經歷創傷或手術的患者因存在低凝狀態,增加出血風險。華法林作為心瓣膜置換術后防治血栓事件最有效的口服藥物,給藥劑量須通過國際標準化比率(international normalized ratio,INR)和凝血酶原時間(prothrombin time,PT)的動態監測來優化。大量研究表明,華法林劑量與基因多態性密切相關,但環境因素(如海拔)對華法林劑量的影響較少研究。筆者復習文獻,討論亞高原、高原環境對人體凝血機能和華法林劑量的影響,現報道如下。

1 相關概念

1.1 亞高原、高原

不同學科對于高原、亞高原的定義截然不同,隨著醫學、地理學、訓練學等學科領域對高原、亞高原進行準確分類,定義得以概括,海拔高度在1000米以上,相對高度500米以上的地區,存在的地勢相對平坦或者有一定起伏的廣闊地區即高原,根據高度又分為亞高原和高原。訓練學中將海拔為500-1800米的高地稱為亞高原,將1800米以上的稱為高原[1]。亞高原、高原地區由于海拔高,故具有氣壓低、氧氣含量少、高紫外線輻射等特點,在這樣的環境下,機體主要通過增加紅細胞的代償方式來解決氧氣的需求[2-4]。有大量研究表明,長期居住于這些低氧環境下亞高原、高原地區的人群存在凝血和纖溶的異常,兩者之間的不平衡可能會增加患高原疾病的風險,和高原肺水腫、高原肺動脈高壓的發生有著密切關系[5.6]。

1.2 人體的凝血機能

機體的血液凝固是由凝血系統、抗凝系統、纖維蛋白溶解系統等共同參與的復雜生理過程。凝血系統的重要功能是形成纖維蛋白凝塊以止血并啟動血管修復,而抗凝系統主要功能是預防或減緩纖維蛋白凝塊在血管內的擴散,纖溶系統也通過分解纖維蛋白凝塊來調節凝血。在正常生理條件下,凝血、抗凝和纖溶協同作用以維持微妙的平衡。促凝和抗凝系統之間的紊亂可能導致出血或血栓性疾病,甚至對生命構成威脅[7]。

對于凝血系統:活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)可反映內源性凝血途徑以及共同途徑中的凝血因子是否異常和血液中是否存在抗凝物質;而PT是外源性凝血系統的一種監測指標。它們的同時延長,提示內源性和外源性凝血途徑中各凝血因子均缺乏,出血風險大,是處于低凝狀態;而對于纖溶系統:血漿纖溶活性的檢測可以通過測定血漿纖維蛋白(原)降解產物、D二聚體(D-Dimer,DD)反映,兩者在凝血過程中具有重要的生理意義,可以較為準確的反映凝血和纖溶系統的狀態,其指標升高提示機體凝血功增強,機體處于纖溶亢進和高凝狀態。

由此可見,倘若凝血系統與纖溶系統的不協調,將可能導致止血栓的提前溶解而有出血的傾向,或者不利于血管的通暢性,加重血栓形成風險或血栓栓塞。

2 高原環境對人體凝血機能的影響

隨著對高原、亞高原低壓缺氧環境對人體凝血機能影響的研究深入[8-10]。Pichler efti J等[8]將研究對象分為2組,并在高原地區的5個不同海拔進行實驗,測定凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、D二聚體和活化蛋白C抵抗(activated protein C resistance,APCR),得出隨著海拔的不斷升高,盡管PT值和APTT值都有不同程度延長,但同時由于DD和APCR的不斷增加,并且占主導作用,使機體處于高凝狀態;李麗娟等[9]對從平原地區急進入高原地區后第3、7、15及30d健康青年的PT、APTT、DD等指標進行檢測,結果顯示:對于進入高原第3d的健康青年,APTT、PT延長,但DD增加,血液總體仍處于高凝狀態,隨著進入時間的增加,這種高凝狀態越發明顯。在馬會明等[10]的研究中也得出了類似結論。由此可見,高原、亞高原地區低壓缺氧的環境的確對人體凝血機能有影響,可以激活凝血級聯反應,導致高凝狀態并導致血栓形成傾向。其中盡管APTT、PT延長,但通過其他指標如:TT、DD、APCR以及凝血因子等的改變,使健康居民血液總體呈現高凝狀態,增加栓塞事件發生的風險。并且,隨著海拔的升高,機體高凝狀態以及凝血指標都會發生顯著變化,亞高原與高原之間還是會存在一定的差異。

2.1 高原環境對特殊個體凝血機能的影響

然而,當高原、亞高原地區人群處于創傷或術后(顱腦創傷、瓣膜置換等)狀態,血小板和一些凝血因子會遭到大量的消耗,導致機體處于低凝狀態,并且明顯增加出血風險[11-13]。袁莉等[11]將處于青海地區膽囊切除術后患高原紅細胞增多癥的20名患者與血紅蛋白正常的58名患者進行對比研究,比較血小板計數以及常規凝血指標,得出:患高原紅細胞增多癥的患者凝血因子、纖維蛋白原、血小板計數降低,機體處于低凝狀態。孫健等[12]通過對比天津和西藏兩個地區顱腦創傷患者的凝血機能指標,得出結論:高原地區顱腦損傷的患者因血小板與凝血因子的大量消耗,導致機體處于低凝狀態。Sun J等[13]對來自天津的151名顱腦創傷患者和來自西藏的74名顱腦創傷患者進行了凝血機能的研究,監測血小板計數(platelet,PC)、PT、APTT以及DD,得出結論:處于高原地區(西藏)顱腦創傷的患者血小板計數減少,PT、APTT延長,DD減少,患者處于低凝狀態。并且,認為在治療上就不能直接照搬標準療法,而是要充分考慮到高原創傷后機體血液狀態的變化。因此,本文發現,對于高原、亞高原創傷或術后狀態的人群,APTT、PT均延長,血小板計數均減少,使機體血液總體處于低凝狀態,存在再出血的風險。

因此,在高海拔環境下(亞高原、高原),人體的凝血機能與平原的凝血機能是有差異的,并且高原、亞高原地區健康人群與處于創傷或術后狀態人群的血液狀態也是截然相反的。盡管都存在APTT、PT的延長,但血液的總體狀態不同,前者健康人群血液呈現為高凝狀態,而創傷或術后狀態的人群血液卻為低凝狀態,因此在針對性的抗凝治療時就需要特別注意。

3 華法林的抗凝機制

華法林作為一種香豆素類口服抗凝劑,但其治療指數較窄且個體差異較大,需根據患者的國際標準化比率和凝血酶原時間監測、動態調整劑量[14-16]。其治療靶點是競爭性抑制維生素 K 環氧化物還原酶復合 1(Vitamin K epoxide reductase complex 1 gene,VKORC1)亞基,從而使維生素 K 在肝臟中重吸收減少,使依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成減少,達到抗凝目的。細胞色素 P4502C9 基因(Cytochrome P4502C9,CYP2C9)所編碼的蛋白酶,可促進華法林在肝臟中的分解代謝[17]。因此大量研究對CYP2C9 和 VKORC1 代謝相關基因與華法林劑量展開研究,基于臨床、人口統計學和藥物遺傳學等因素,國際上也提出許多針對華法林維持劑量的預測模型公式[18],用來估計患者適宜的抗凝維持劑量,減少華法林抗凝中的出血、栓塞等嚴重并發癥。然而這些預測模型并不適用不同種族間或不同地域的人群[19],部份原因是建立這些預測模型公式的基礎人群中,其CYP2C9 、 VKORC1 代謝基因的突變頻率、人口遺傳學的多態性、生活環境的不同等所導致[20-24],但在這些因素中并未提及與海拔的相關內容。

4 亞高環境對華法林劑量的影響

通過大量檢索發現,本文所探討的非基因因素--海拔(亞高原、高原)對華法林抗凝劑量直接影響的相關文獻基本空白,但有文獻提及相關內容,如:白銀[25]在對心臟機械瓣膜置換術后抗凝治療研究中提到,寧夏地區機械瓣膜置換術后整體華法林口服劑量為2.37±0.72mg/d。李建新[26]對濟寧市第一人民醫院行二尖瓣機械瓣置換術患者進行調查,發現患者達到穩定抗凝狀態的華法林劑量為2.69±1.02mg/d。寧夏地區平均海拔為1100～1200米,屬于亞高原地區,心臟瓣膜置換術后華法林口服劑量為2.37±0.72mg/d,而濟寧市平均海拔分別為43.5米和37米,屬于平原地區,心臟瓣膜置換術口服華法林劑量為2.7±0.9mg/d,2.69±1.02mg/d。可推斷:在平原地區與高原、亞高原地區之間心臟瓣膜置換術后接受抗凝治療的患者,是存在華法林劑量上的差異的。

同時,以往研究表明:云南省紅河哈尼族彝族自治州平均海拔高度為1300-1600m 左右,具有高原、亞高原地區的低氣壓、缺氧和高紫外線輻射等特點[12,27.28],對當地少數民族心臟瓣膜置換術后患者的研究發現:處于華法林抗凝穩定狀態的少數民族患者(無出血、栓塞等并發癥),其 INR 值平均為:1.90±0.92,明顯低于平原地區漢族人群的2.33±0.4(P=0.001)。進而推測:紅河州少數民族接受抗凝治療,若增加華法林口服劑量、使 INR 值達到平原地區水平,這些人群是否會出現抗凝過量后出血等嚴重并發癥。結合前面高原、亞高原地區對機體凝血功能存在影響的報道分析,可能與高原、亞高原地區創傷及術后人群長期處于低凝狀態的特點有關聯。

5 展望

上述研究已證明亞高原、高原低壓缺氧的環境使健康居民血液總體呈現高凝狀態,但手術或創傷應激后人群血液處于低凝的狀態,PT、APTT延長,血小板計數(platelet count,PC)減少,更易增加出血的風險,基于這些凝血機能的變化特點。對于這些地區需要接受華法林抗凝治療的患者而言更應該充分考慮到他們與平原地區患者的不同,而不能按照統一標準或慣性思維來為患者制定抗凝方案。同時上述人群若需長期接受華法林抗凝治療,其合理的INR及APTT、PT控制范圍,是有待后續解決的問題,具有實際的臨床意義。

華法林目前仍作為臨床上主要的抗凝藥物,其治療劑量因種族和個體間的不同,差異較大,CYP2C9和VKORC1基因的多態性可解釋近30%的不同人群中華法林維持劑量的差異情況[29.30]。而高原、亞高原的海撥水平與CYP2C9和VKORC1基因的多態性,在華法林的抗凝過程中,是否存在相關性;海撥水平是否可作為影響華法林抗凝維持劑量的因素之一,納入華法林穩定劑量預測公式中,對該地區人群的華法林抗凝治療做精準預測,為患者的抗凝治療提供更為合理的方案,也是今后研究的一個重點方向。