HIV合并梅毒性腦動脈炎性腦梗死與合并動脈粥樣硬化性腦梗死的比較分析

郭凱,張永喜,楊蓉蓉,柯亨寧

神經梅毒(neurosyphilis)是梅毒螺旋體侵入人體神經系統以后出現的一組臨床綜合征,可出現頭痛、頭暈、偏癱等表現,臨床表現多種多樣,腦膜血管型是神經梅毒的主要類型,也是引起腦梗死的主要類型,臨床上診斷困難。HIV感染人群容易合并神經梅毒,據統計,HIV 陽性患者神經梅毒的患病率為22.5%[1],而腦血管疾病是HIV感染患者非傳染性合并癥中主要的死亡原因[2]。臨床上,梅毒性腦動脈炎性腦梗死與動脈粥樣硬化性腦梗死鑒別困難,在HIV感染人群中,國內外這方面報道較少,極容易出現誤診、漏診而延誤病情。本研究通過分析HIV感染人群中梅毒性腦動脈炎性腦梗死與動脈粥樣硬化性腦梗死患者的臨床資料,以提高對這類疾病認識,為臨床診斷與治療提供參考依據。

1 材料和方法

1.1一般資料 收集2017年1月—2021年12月期間在武漢大學中南醫院住院,出院同時診斷為神經梅毒、HIV感染和腦梗死的患者,其中梅毒性腦動脈炎性腦梗死為實驗組(梅毒組),隨機選擇同期住院且出院診斷為腦梗死和HIV感染的患者作為對照組(動脈硬化組)。

納入標準:符合診斷標準的神經梅毒合并腦梗死的HIV患者,符合診斷標準的腦梗死合并HIV患者。

排除標準:①合并細菌性腦膜炎、結核性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、進行性多灶性腦白質病變、弓形蟲腦病等其他引起腦脊液異常的疾病;②排除HIV感染合并機會感染;③梅毒性腦動脈炎性腦梗死患者同時需排除高血壓、糖尿病、高脂血癥;④動脈硬化性腦梗死患者外周血梅毒螺旋體抗體陽性。

1.2診斷標準

1.2.1神經梅毒診斷標準[1]有相關流行病學史及臨床表現,并同時符合下列一條及以上者:①腦脊液TPPA陽性和/或RPR陽性;②HIV陰性患者腦脊液細胞數>5個/μL;HIV陽性患者未開始抗反轉錄病毒治療(ART)腦脊液細胞數>20 個/μL,已開始ART腦脊液細胞數>10個/μL;③腦脊液蛋白>450 mg/L。

1.2.2HIV感染診斷標準[3]①HIV抗體篩查試驗陽性和 HIV 補充試驗陽性(抗體補充試驗陽性或核酸定性檢測陽性或核酸定量>5 000 CPs/mL);②有流行病學史或HIV感染相關臨床表現,兩次HIV 核酸檢測均為陽性;③HIV分離試驗陽性。

1.2.3腦梗死診斷標準[4]①局灶神經功能缺損(一側面部或肢體無力或麻木,語言障礙等),少數為全面神經功能缺損;②影像學出現責任病灶或癥狀體征持續24 h以上;③排除非血管性病因;④腦CT/MRI排除腦出血。

1.2.4梅毒性腦動脈炎診斷標準 參照神經梅毒和腦梗死的診斷標準,均符合神經梅毒診斷,也有腦梗死的表現,即:①中樞神經系統損害的癥狀及體征;②影像學顯示有腦梗死的病灶;③CSF細胞數及蛋白增多;④腦脊液梅毒抗體試驗陽性;⑤梅毒血清學試驗陽性,并且均排除高血壓、糖尿病、高脂血癥。

1.3觀察指標 研究對象的相關病歷資料,包括患者的年齡、性別、治療過程及病程、血常規、CD4計數、凝血功能、血TPPA、血RPR、腦脊液TPPA、腦脊液 RPR、腦脊液細胞數、腦脊液蛋白、神經系統癥狀、影像學檢查、預后等資料。

2 結果

2.1流行病學及一般情況 HIV感染合并神經梅毒62例,其中梅毒性腦動脈炎性腦梗死10例,均為早期二期梅毒,同期住院診斷為HIV感染合并動脈粥樣硬化性腦梗死21例。梅毒組中位年齡[26(24,32)歲]<動脈硬化組[51(45,59)歲],差異有統計學意義(Z=3.705,P<0.001),兩組中男性患者均多于女性患者(10∶0vs.16∶5)。住院時間上,梅毒組中位住院日22(16,26)d,長于動脈硬化組9(7,13)d,差異有統計學意義(Z=3.156,P=0.001)。在HIV傳播途徑上,梅毒組均為性傳播,而動脈硬化組16例(76.19%)為性傳播,4例(19.05%)為輸血傳播,1例(4.76%)為靜脈注射毒品傳播,見表1。

2.2實驗室檢查 梅毒組CD4計數(103±112)個/mm3低于動脈硬化組(319±221)個/mm3,差異有統計學意義(t=3.361,P=0.003)。在凝血功能檢查上,梅毒組的凝血酶原活動度(PTA)(86.5±11.2)%低于動脈硬化組(101.6±17.5)%,差異有統計學意義(t=2.474,P=0.020),而凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、血漿D-二聚體(DD)在兩組間差異均無統計學意義,見表1。

2.3首發癥狀 梅毒組和動脈硬化組患者均以肢體無力(9例,90.00%;15例,71.43%)和言語不利(4例,40.00%;7例,33.33%)為多見的首發癥狀。其次,在梅毒中僅有頭痛、意識障礙、視力異常等表現,而在動脈硬化組中,除有頭痛、意識障礙、視力異常等表現外,尚有肢體麻木、頭暈、眩暈、惡心、嘔吐、口角歪斜、站立不穩等表現,見表1。

2.4影像學檢查 梅毒組有9例患者在本院行腦MRI+頭頸部CTA檢查,1例外院腦MRI檢查報告,9例中病變部位以基底節區(8例,88.89%)為最常見,其次為腦葉(6例,66.67%)、半卵圓中心(2例,22.22%)、丘腦(1例,11.11%)、中腦(1例,11.11%),而動脈硬化組有19例在本院行腦MRI+頭頸部CTA/MRA檢查,2例外院腦CT檢查報告,病變部位以腦葉(16例,84.21%)最常見,其次為基底節區(9例,47.37%)、半卵圓中心(7例,36.84%)、小腦(4例,21.05%)、丘腦(3例,15.79%)、胼胝體(2例,10.53%)。累及的血管,梅毒組以多支病變為主(6例,66.67%),其中5例出現血管閉塞,4例出現狹窄,大腦前動脈(5例,55.56%)閉塞/狹窄最常見,其次是大腦中動脈、大腦后動脈、頸內動脈、椎動脈,而動脈硬化組以單支病變為主(15例,78.95%),其中血管閉塞14例,血管狹窄5例,大腦中動脈(10例,52.63%)閉塞/狹窄最常見,其次是椎動脈、頸內動脈、大腦后動脈、大腦前動脈、基底動脈,見表2,圖2。

2.5治療及轉歸 梅毒組所有患者在診斷梅毒時均聯合抗逆轉錄病毒治療(combined antiretroviral therapy,cART),后續進行了驅梅治療,動脈硬化組診斷時19例行cART治療。在治療腦血管病變方面,梅毒組8例使用單抗(阿司匹林)+他汀類治療,使用雙抗(阿司匹林+氯吡格雷)+他汀類和雙抗(阿司匹林+氯吡格雷)+溶栓治療各1例,動脈硬化組7例使用雙抗(阿司匹林+氯吡格雷)+他汀類治療,6例使用單抗(阿司匹林)+他汀類治療,追蹤隨訪截至2022年5月,梅毒組和動脈硬化組各死亡1 例,梅毒組患者死于細菌性重癥肺炎(耐碳青霉烯類的鮑曼不動桿菌),動脈硬化組患者死于真菌性重癥肺炎(卡氏肺孢子菌),其余均存活,其中梅毒組使用溶栓治療,患者預后可。

表1 HIV陽性人群梅毒性腦動脈炎性腦梗死與動脈粥樣硬化性腦梗死患者的臨床特征比較 例(%)

表2 HIV陽性人群梅毒性腦動脈炎性腦梗死與動脈粥樣硬化性腦梗死患者影像學特點比較 例(%)

and showed before thrombolysis: bilateral middle cerebral artery stenosis and occlusion; and showed post-thrombolytic review: bilateral middle cerebral artery stenosis was reduced compared with before

3 討論

HIV和梅毒具有相同的傳播方式和相似的高危人群,二者有相互促進作用,梅毒可增加 HIV 感染的概率和傳播風險,而 HIV 則會加速梅毒進展為神經梅毒。King等[5]證明,有無HIV感染,神經梅毒患者的臨床特征存在明顯差異,HIV感染的患者更常見的是腦膜血管型神經梅毒,從而引起腦梗死,其表現與動脈粥樣硬化血栓形成引起的腦梗死難以鑒別。國內外研究表明,腦膜血管梅毒的誤診率高達80%左右[6],與其臨床表現復雜多樣有關。而且cART雖然可以良好控制HIV感染患者機會性感染,但卻影響新陳代謝,可能促進動脈粥樣硬化和血管事件發生[7]。

本研究發現,在HIV傳播途徑上,梅毒組表現的較為單一,全部為性傳播,動脈硬化組則更為多樣化,依次為性傳播(16例,76.19%)、輸血傳播(4例,19.05%)、靜脈藥癮傳播(1例,4.76%)。在HIV人群中,梅毒組和動脈硬化組發生腦梗死的患者均以男性多見,但在年齡上,梅毒組較動脈硬化組的患者更為年輕,差異有統計學意義(P<0.001),這與Katz等[8]的發現一致,這些可能的原因是:①男性比女性更容易酗酒和濫用藥物,《世界毒品問題報告》中在全球估計的600萬～700萬注射吸毒者中有4/5是男性,這些都會導致不安全的性行為,增加HIV或梅毒的傳播風險;②性觀念的改變、男男性行為、性交方式的改變等,根據全世界調查,有1/6的男性有過男男性行為,而男性在性交的時候容易導致肛門撕裂,有出血的現象,容易受到HIV的侵入;③年輕男性思想開放,無固定性伴侶,性生活活躍。

在起病癥狀上,本研究中發現,在HIV感染人群中,梅毒組和動脈硬化組腦梗死患者仍主要表現為肢體無力和言語不利,這與單純腦梗死癥狀無差別。但相較于動脈硬化組,梅毒組的癥狀較為局限,除肢體無力、言語不利外,僅表現為頭痛(2例,20.00%)、意識障礙(2例,20.00%)、視力異常(1例,10.00%),而動脈硬化組則表現出多樣化的癥狀,這可能與梅毒主要影響大中動脈,中樞病變部位較為局限有關。Araujo等[9]認為,HIV 陽性合并梅毒感染者出現眼部受累的情況更為常見,50%～75%的患者在整個病程中都會發生眼部并發癥,但在本研究中,并無此發現,腦梗死患者表現為視力異常者動脈硬化組多于梅毒組,可能是一些輕微的并未影響視力的眼部病變尚未被察覺,需要行眼科專科檢查,與Araujo等[9]的研究不同的是,本文選擇的是梅毒血管炎患者,而梅毒腦膜炎/梅毒神經炎的眼部病變較多。

在本研究中發現,HIV感染人群中,梅毒組發生腦梗死患者的CD4計數低于動脈硬化組,差異有統計學意義,而這與Korenromp等[10-12]的發現一致,認為梅毒刺激免疫系統,從而導致 HIV 復制增加和CD4計數降低,進而促進HIV感染進一步發展。HIV合并腦梗死的機制目前尚不清楚,Dysangco等[13]認為,HIV病毒具有嗜神經活性,能感染血管內皮細胞,導致血管內皮細胞功能障礙,從而出現功能損害。Ortiz等[14]認為,凝血功能異常參與了缺血性卒中的發生,主要是蛋白S缺乏,而AIDS患者引起的缺血性腦卒中也與D-二聚體增加有關,但在本研究中兩組間D-二聚體無明顯差異,但凝血酶原活動度(PTA)在兩組間的差異有統計學意義,可能與梅毒患者體內產生的非特異性抗體導致β2-GPI異常有關[15]。

間質型梅毒分為Heubrier和Nissel兩種類型,Heubner動脈炎是最常見的梅毒性動脈炎,影響大中型動脈,其特征是內膜成纖維細胞增生、中膜變薄、外膜纖維和炎癥改變。Nissl動脈炎通常影響小血管,表現為內皮和外膜增厚,外膜更為明顯[16]。這兩種類型的動脈炎都會導致血管管腔變窄和局灶性擴張,血管閉塞導致缺血和梗死。本研究發現,在HIV人群中,梅毒性腦動脈炎和動脈硬化性腦動脈炎均主要累及大中型動脈,梅毒組以大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈為多見,表現為基底節區腦梗死,動脈硬化組以大腦中動脈、椎動脈、頸內動脈多見,表現為腦葉部位腦梗死,但梅毒組多以合并多支血管狹窄為主,而動脈硬化組以單支血管病變為主,而這與部分研究[17]的結果類似。因此,對于有腦梗塞的臨床表現、尤其是年輕的成年患者,應該認真調查血管炎原因。鑒于動脈炎更常見于大中型血管,當臨床發現初步診斷年輕成年患者的腦梗死時,建議完善腦MRI/MRA檢查[18-19]。

溶栓治療可使血栓溶解,血管再通,縮短缺血時間,挽救缺血半暗帶損傷,從而減少腦細胞損害,使大腦得到最大的恢復,越短時間開通閉塞血管,神經功能恢復越好。Chen等[20]認為,梅毒性血管炎腦梗死與動脈粥樣硬化腦梗死有相同理論基礎,對于血管炎rt-PA溶栓治療有效,值得注意的是,在本研究中,梅毒組有1例患者經靜脈溶栓治療后,療效顯著,雖然沒有隨機對照試驗證明靜脈溶栓在HIV感染相關缺血性卒中患者治療中的安全性和有效性,但一項回顧性研究表明,盡管HIV感染相關性卒中患者較未感染患者的院內死亡率高,但靜脈溶栓的死亡風險在兩者間相似[21]。大多數HIV感染患者應用靜脈溶栓治療急性缺血性卒中無并發癥,無患者死亡,發現機會性感染和靜脈藥物濫用并沒有增加rt-PA靜脈溶栓的相關并發癥[22]。本研究中兩組均有1例患者死亡,但梅毒組住院時間明顯長于動脈硬化組,與需要更為持久的抗梅毒治療有關。

本研究為回顧性研究,隨訪時間不統一,并且未能做長期的療效隨訪,可能導致研究結果存在偏倚,研究的結論尚需要更大樣本進一步證實。

綜上所述,在HIV陽性腦梗死人群中,梅毒性腦動脈炎性腦梗死和動脈硬化性腦梗死患者,在性別、臨床癥狀、療效上無差異,在年齡、CD4計數、住院時長上差異顯著,與單純HIV感染相比,合并梅毒感染患者更為年輕,CD4計數更低,所需要的住院治療時間更長。在HIV陽性梅毒性腦動脈炎性腦梗死患者中,腦梗死如在溶栓時間窗內,經評估后仍然需要積極進行溶栓治療。同樣的,年輕的腦梗死患者應完善梅毒和HIV檢測,了解梅毒及HIV的生物學行為增加了及時診斷和治療的可能性,從而降低了致殘率和死亡率。