范可尼貧血互補群E基本特性及抗原表位的生物信息學分析

王道 符淳

摘 要：范可尼貧血互補群E（FANCE）屬于FA家族的重要成員之一，參與DNA鏈間交聯損傷修復并在某些腫瘤中起重要作用。本研究運用生物信息學方法對FANCE的同源性、理化性質、親/疏水性、信號肽、亞細胞定位、跨膜結構、蛋白結構、蛋白質互相作用、B/T細胞優勢抗原表位以及腫瘤相關性進行預測。FANCE為無信號肽和跨膜區的疏水性蛋白，主要分布在細胞核和細胞質，具有較高的保守性。其二級結構以α-螺旋和無規則卷曲為主，含有2個N-糖基化、9個O-糖基化以及48個磷酸化位點，與FANCM、FANCD2、FANCC等蛋白發生相互作用。FANCE具有多個潛在的B/T細胞優勢抗原表位和17個抗原決定簇，在急性髓性白血病（LAML）和皮膚黑色瘤（SKCM）中低表達，其低表達顯著影響患者總生存率。這為深入研究FANCE在腫瘤中的分子機制提供理論依據，使FANCE可能成為新的治療靶點。

關鍵詞：FANCE；生物信息學；結構；抗原表位；腫瘤

中圖分類號：Q987；R318.04? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2023.01.011

Bioinformatics Analysis of Fundamental Properties and Antigenic Epitopes of FANCE

WANG Dao， FU Chun*

（Department of Obstetrics and Gynecology， the Second Xiangya Hospital， Central South University，? Changsha 410011， China）

Abstract： Fanconi anemia complementation group protein E （FANCE）， which is a member of FA family， plays a critical role in DNA interstrand crosslink （ICL） repair and contributes to progression of tumor. We used series of bioinformatics to predict and analyze the properties of human FANCE， involving homology， physicochemical property， hydrophobicity， signal peptide， subcellular localization， protein structure， protein-protein interaction， B/T cell epitopes and its correlation with tumor. FANCE was hydrophobic protein， without signal peptide and transmembrane region， mainly distributed in nucleus and cytoplasm. It showed being high conserved in evolution， of which secondary structure was characterized as α-helices and random coils， and had 2 N-glycosylation， 9 O-glycosylation and 48 phosphorylation sites. FANCE also could interact with FANCM， FANCD2， FANCC etc.， and had many potential B/T cell epitopes and 17 antigenic determinants. FANCE was lowly expressed in LAML and SKCM， low FANCE expression reduced overall patient survival in SKCM. This study provides a theoretical basis for further researching the molecular mechanism of FANCE in tumors， which may offer potential as a novel therapeutic target.

Key words： FANCE; bioinformatics; structure; antigenic epitope; tumor

（Acta Laser Biology Sinica， 2023， 32（1）： 076-088）

范可尼貧血（Fanconi anemia，FA）又名范可尼貧血綜合征，是一種復雜較為罕見的人類遺傳疾病［1］，1927年由瑞士兒科醫生Fanconi首次發現并命名，每136 000名新生兒中約有1名患兒，屬于常染色體或者X染色體隱性遺傳。FA患者的常見臨床癥狀除表現為全血細胞減少外，還與多種出生缺陷和惡性腫瘤易感性相關［2］。先天性畸形常累及多種器官系統，包括中樞神經、心臟、胃腸道和骨骼等［3］。臨床特征主要表現為身材矮小、聽力下降、腎功能缺陷、皮膚色素沉著、拇指畸形和性腺減退等，70%以上的患者還會出現內分泌功能障礙［4］。這些現象都表明，FA基因在造血、發育和腫瘤形成的機制中起著重要作用。

目前，至少22種FA家族相關基因被人們鑒定［5］，包括FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、FANCM、FANCN、FANCO、FANCP、FANCQ、FANCR、FANCS、FANCT、FANCU、FANCV和FANCW。它們都參與一個共同的信號通路（FA途徑），此通路在DNA損傷或合成的過程中被激活［6］。因此，它們當中任何一個缺失或功能不良都會極大地降低DNA修復效率或影響DNA復制，隨后染色體會發生斷裂且累積，導致基因組不穩定、衰老，最終導致癌癥。

范可尼貧血互補群E（Fanconi anemia complementation group protein E，FANCE）定位于染色體6p21.22上，是構成FA核心復合體的一個重要元件，能對FANCD2-FANCI異二聚體單泛素化，從而激活FA途徑。有研究稱［7］，FANCE與免疫微環境中多種細胞的浸潤密切相關，促使腫瘤細胞增殖。越來越多的研究證據［8-9］也表明，FANCE突變以及異常與多種腫瘤疾病密切相關。而且，本課題組Fu等［10］研究證實，FANCE基因缺陷的雌性小鼠的動情周期會發生變化，使得卵泡嚴重缺乏和卵巢發育不良，導致雌鼠生育能力受損。同時，在雄性突變小鼠睪丸中發現，FANCE基因對原始生殖細胞（primordial germ cells，PGCs）的擴張起著關鍵作用［11］。然而，國內外關于FANCE基本特性和結構的系統研究甚少，早期文獻僅揭示了重復螺旋基序結構的存在［12］和C-末端殘基可能介導FANCE-FANCD2相互作用［13］，FANCE分子如何參與多種腫瘤進展的機制尚未得到充分闡明。

本文借助生物信息學方法，對人FANCE的理化性質、親/疏水性、跨膜結構、亞細胞定位、信號肽、蛋白二級結構和三級結構、優勢抗原表位以及腫瘤相關性進行分析，構建蛋白相互作用網絡和分子發育進化樹，為深入闡明FANCE結構以及在腫瘤中的作用提供參考，以期為FANCE新藥研發奠定基礎。

1 材料與方法

1.1 材料

從Uniprot網站（http：//www.uniprot.org）下載相應物種的FANCE氨基酸序列對應信息：人類（Homo sapiens，Q9HB96）、金絲猴（Rhinopithecus bieti，A0A2K6N191）、小鼠（Mus musculus，B8JJD6）、牛（Bos taurus，A0A3Q1MJJ3）、雪貂（Mustela putorius furo，M3XWT0）、斑馬魚（Danio rerio，A8WG52）、白尾鹿（Odocoileus virginianus texanus，A0A6J0X0R7）、黑猩猩（Pan troglodytes，A0A2I3TF08）、食蟹獼猴（Macaca fascicularis，A0A2K5UN03）、蘇門達臘猩猩（Pongo abelii，H2PIT2）。

1.2 方法

運用Clustal Omega和MEGA 11本地軟件對不同物種FANCE氨基酸序列結構進行同源性分析并構建進化樹。同時，按照表1中所示的相關數據庫及在線網站對FANCE的理化性質、親/疏水性、信號肽、亞細胞定位、二級和三級結構、翻譯后修飾位點、蛋白互作網絡以及表達與腫瘤相關性等進行分析和預測。

2 結果與分析

2.1 FANCE的序列同源性對比分析

運用Uniprot網站獲取不同物種FANCE的氨基酸序列，利用本地軟件 Clustal Omega進行對比分析（圖1a）。結果顯示，人與斑馬魚、小鼠、雪貂、金絲猴、食蟹獼猴、蘇門答臘猩猩、黑猩猩、牛、白尾鹿的同源性分別為33.33%、59.55%、72.68%、94.96%、92.15%、96.26%、95.69%、77.30%、72.30%。同時，同源進化樹（圖1b）表明，FANCE在哺乳類動物中的親緣關系較近，具有高度的保守性，其中人與黑猩猩、蘇門達臘猩猩的親緣性最接近，其次為金絲猴和食蟹獼猴，而斑馬魚、小鼠聚為另一分支，與白尾鹿、牛以及雪貂親緣關系最遠。

2.2 FANCE的理化性質分析

采用ProtParam對FANCE的理化性質進行分析，結果顯示：該蛋白由536個氨基酸組成，其中亮氨酸（Leu，103個）占19.2%，含量最多；組氨酸（His，4個）和酪氨酸（Tyr，4個）占0.7%，含量最少；其中包含60個帶正電荷的氨基酸殘基（Arg + Lys）和73個帶負電荷的氨基酸殘基（Asp + Glu）（圖 2）；分子式為C2575H4237N719O786S27，分子量為58 710.93 Da，等電點為5.17；280 nm波長處消光系數為45 210，半衰期為30 h。此外，該蛋白不穩定系數為64.17，故可推測FANCE為不穩定蛋白；其脂肪系數為94.63，親水性平均值為 -0.238。

2.3 FANCE的親/疏水性分析

采用ProtScale在線網站基于Hphob/Kyte＆Doolittle算法對FANCE的親/疏水性進行分析。結果顯示：FANCE有9個高分值峰區（Score>1.5），分別在氨基酸的第101～102、116～118、345、348、371、402～403、422～423、438～440、454～455位氨基酸，其中最高分值的氨基酸是第117位氨基酸的纈氨酸（Score=1.911）；有4個低分值（Score<-2）的峰區，分別在第183、185～205、215、225～236位氨基酸，其中最低分值的氨基酸是第229位的組氨酸（Score=-3.622）。FANCE大多數氨基酸位于疏水區，推測是疏水性蛋白（圖 3）。

2.4 FANCE的信號肽和跨膜區分析

運用SignalP 6.0對FANCE的信號肽序列進行分析。結果顯示，其中OTHER的值為 1.000 1，SP的值為 0，提示該蛋白不存在信號肽序列，推測FANCE可能不是分泌蛋白（圖 4）。運用TMHMM Server 2.0對FANCE的跨膜結構進行分析，結果顯示，該蛋白不存在跨膜結構，推測FANCE是非跨膜蛋白（圖 5）。

2.5 FANCE的翻譯后修飾分析

NetNGlyc1.0預測FANCE存在2個N-糖基化位點，分別是第359和503位氨基酸（圖 6）；NetOGlyc4.0預測FANCE存在9個O-糖基化位點，分別是第3、149、180、194、204、210、238、241和247位氨基酸；NetPhos3.1預測FANCE可能存在33個絲氨酸、13個蘇氨酸和2個酪氨酸磷酸化位點（圖 7）。GSP-Lipid1.0預測FANCE有15個脂質修飾化位點，其中包括2個N-肉豆蔻酰化位點，分別是第7和10位氨基酸；13個S-棕櫚酰化位點，分別是第68、94、160、168、222、319、328、345、391、399、421、422、477位氨基酸。

2.6 FANCE的亞細胞定位分析

PSORTII在線網站對FANCE進行亞細胞定位，結果顯示，FANCE分布于細胞核、細胞質、線粒體、細胞骨架和細胞膜上的概率分別為 69.6%、17.4%、4.3%、4.3%、4.3%，推測其主要存在于細胞核內和細胞質中的概率較大。

2.7 FANCE的二級結構和結構域分析

運用SOPMA在線分析網站，對FANCE的二級結構進行分析。結果顯示，FANCE含有290個α-螺旋、9個延伸鏈、18個β-轉角和219個無規則卷曲，其中α-螺旋占54.10%、延伸鏈占1.68%、β-轉角占3.36%、無規則卷曲占40.86%，充分說明α-螺旋和無規則卷曲是FANCE數量最多的主要結構（圖 8）。 然后，NCBI網站的Conserved domain分析顯示，FANCE屬于FANCE_C-term 超家族，該結構域由261個氨基酸殘基構成，包含與疾病相關的突變位點和蛋白-蛋白相互作用位點（圖 9）。

2.8 FANCE的三級結構分析

利用SWISS-MODEL對FANCE的三級結構模型進行同源建模預測，得到一種預測模型。該模型的GMQE數值為0.77，在0～1.00之間，越接近1.00則模型質量越好，序列的相似性為61%，相似波形圖穩定，說明模型較可靠（圖 10a）。

進一步運用拉曼光譜圖驗證FANCE的三級結構模型的可靠性。結果顯示，87.5%的氨基酸殘基位于最合理區域內，10.9%的氨基酸殘基位于額外合理區，0.9%的氨基酸位于一般合理區，推導位于合理區間的總氨基酸殘基比例達99.3.%，說明該模型形成的二面角合理可靠（圖10b）。

2.9 FANCE相互作用的蛋白質分析

采用STRING在線數據庫預測與FANCE發生相互作用的蛋白質，結果給出了TOP10蛋白質相互作用的網絡圖（圖 11）和詳細得分信息（表 2）。相互作用的蛋白質分別為FANCM、FANCD2、FANCC、FANCF、FANCG、FANCA、C1orf86、C17orf70、STRA13、APITD1。

2.10 FANCE的B/T細胞抗原表位和抗原決定簇分析

利用ABCpred Prediction Server對FANCE進行B細胞表位預測，閾值設為0.5，分值大于0.5為B細胞表位，結果得到40個B細胞抗原表位（表 3），優勢抗原表位為 269～288、220～239、314～333、211～230、230～249 等位點；利用SYFPEITHI對FANCE的T細胞表位進行預測，分值大于20為T細胞表位，結果得到37個T細胞抗原表位（表 4），優勢表位為 436～444、297～305、97～105、101～109、283～291、290～298、343～351 等位點。

利用Immunomedicine Group對FANCE抗原決定簇進行分析，平均抗原傾向性為1.036 9，共17個抗原決定簇表位，主要位于氨基酸序列的13～34、42～49、62～75、81～127、131～138、153～170、235～241、247～258、273～296、306～409、415～426、430～444、449～460、467～480、488～498、508～514、523～532 位點（圖 12），表明該蛋白抗原傾向性高，容易形成抗原決定簇。

2.11 FANCE與腫瘤相關性分析

運用GEPIA對FANCE的表達量進行分析，結果顯示，FANCE在彌漫性大B細胞淋巴瘤（lymphoid neoplasm diffuse large B-cell lymphoma，DLBC）、多形性膠質母細胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）、腦低級別膠質瘤（brain lower grade glioma，LGG）、肺鱗狀細胞癌（lung squamous cell carcinoma，LUSC）、胸腺瘤（thymoma，THYM）中高表達，在急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，LAML）和皮膚黑色素瘤（skin cutaneous melanoma，SKCM）中低表達（P<0.05）（圖13）。對FANCE的預后分析顯示，其低表達與SKCM患者的總生存率（overall survival，OS）顯著相關（P<0.05），而與無病生存期（disease free survival，DFS）不相關（P>0.05）（圖14）。

3 討論

FA是一種遺傳染色體不穩定綜合征，大多數FA患者都與FANC/BRCA通路相關蛋白的基因突變有關［14］，這與本文預測FANCE是一個不穩定的蛋白相符。Sumpter等 ［15］的研究表明，FA基因中任何一個純合或雜合失活突變都會導致基因組不穩定，增加早發性骨髓衰竭和患癌率，特別是乳腺癌、食道癌、泌尿系統以及頭頸部腫瘤等［16］。近年來，全世界被診斷為癌癥患者的數量不斷增加，癌癥復發率又高，針對特定基因異常或分子特征的腫瘤類型無關治療已經成為一種革命性的癌癥治療方法［17］。因此，本研究利用生物信息學對FANCE的分子特性和抗原表位進行預測。

不同物種FANCE氨基酸序列比對顯示，人與金絲猴、食蟹獼猴、蘇門答臘猩猩、黑猩猩的同源性都超過90.0%，FANCE表現出高度的進化保守性。以往研究［18］也證實這些核心復合體基因表現出管家基因的特征屬性，具有高度序列保守性。另外，本文發現FANCE是一種無信號肽和跨膜結構的疏水性蛋白質，主要定位在細胞核和細胞質，推測FANCE基因產物主要位于人類細胞核和細胞漿中，這與Sondalle等［19］報道FA蛋白定位于核仁，還在核糖體中起生物合成作用的證據相一致。本文蛋白質二級結構分析表明，FANCE以α-螺旋和無規則卷曲為主，α-螺旋結構一般位于蛋白質內，而無規則卷曲則位于蛋白質表面，易于和抗體相結合，成為抗原表位區。另外，該蛋白三級空間結構表明該模型具有合理和穩定的分子二面角結構，蛋白質鏈呈現帶狀，從N端的藍色到C末端的紅色呈現彩虹色。有研究稱，FANCE蛋白的結構特征對其促進復合體的完整性發揮著重要作用，尤其是位于高度保守的C末端的苯丙氨酸（Phe）是介導FANCD2-FANCI復合物單泛素化的關鍵殘基［20］。此外，本研究預測FANCE存在2個N-糖基化位點、9個O-糖基化位點和48個磷酸化位點。糖基化異常一般與腫瘤相關聯，磷酸化則是生命體重要的修飾方式。早期Wang等［21］報道，Chk1可以直接磷酸化FANCE蛋白亞單位（T346和S374），這與本文預測的磷酸化位點結果相符，特別是S374，我們預測該位點能夠被PKA、RSK和DNAPK激酶磷酸化的可能性是最大的。Yu等［22］通過雙熒光素酶試驗證實miR-26a-5p可以下調FANCE，促進晶狀體上皮細胞的遷移、增殖和轉化，提示我們調節FANCE還可能存在額外的途徑。

蛋白相互作用提示，FANCE能與FANCM、FANCD2、FANCC、FANCF、FANCG、FANCA、STRA13、APITD1等蛋白發生相互作用，以上這些蛋白都參與了FA途徑，協調DNA鏈間交聯損傷修復，這與相關文獻［23］提出的單泛素化FANCI-FANCD2的結構基礎相一致。在斑馬魚研究中，FANCE被證實是蛋白相互作用的關鍵介質，對維持正常生長發育、基因組完整性和生育能力是至關重要的［24］。STRA13是一種轉錄抑制因子，在細胞分化、再生、免疫內環境平衡和新陳代謝方面具有重要作用［25］。APITD1上調可以抑制非小細胞肺癌的遷移、生長和侵襲［26］。在蛋白互作網絡中，FANCE與這些蛋白關系密切，說明FANCE在腫瘤和代謝生長等疾病中發揮了一定的作用，但后續還需結合試驗才能闡明其可能的分子機制。

然后，本文還預測FANCE含有多個潛在的B/T細胞優勢抗原表位和17個抗原決定簇。綜合分析B細胞表位和T細胞表位，292～306和401～410位點具有較強的免疫原性，FANCE半衰期也達30 h，能作為免疫抗原在宿主體內穩定停留較長時間，這些特性都將為重大疾病的表位鑒定和高效多表位抗原疫苗的設計發揮重要作用。我們還通過GEPIA數據庫發現，FANCE在DLBC、GBM、LGG、LUSC、THYM存在高水平表達，但在LAML和SKCM的表達水平低于癌旁正常組織，可推測FANCE的表達在這兩種腫瘤組織中被抑制。據以往文獻報道，FA患者易患各種類型的癌癥，例如，FANCD1和FANCN突變的患者通常存在LAML和胚胎腫瘤（神經母細胞瘤、成神經管細胞瘤和腎母細胞瘤），而其他FA互補群中具有突變的患者則發展為LAML和鱗狀細胞癌［27-28］。Park等［29］通過對比急性和非急性早幼粒細胞性白血病中的表達數據，發現前者相關的DNA修復基因表達顯著低于后者，而且DNA修復基因過度表達可能是非急性早幼粒細胞性白血病中一個不良的預后標志物。Takahashi等［30］發現，FANCE在HCC（hepatocellular carcinoma）中高表達，高表達的FANCE對總生存率有著顯著影響，FANCE可能為肝癌提供潛在的治療靶點。本研究也發現，高水平表達FANCE的SKCM患者的總生存率同樣明顯下降，推測FANCE可能通過FA途徑在腫瘤進展中發揮關鍵作用，也可能成為評估SKCM病情發展的標志物。

綜上所述，本文對FANCE的基本特性、分子空間結構、相互作用蛋白、B/T細胞抗原表位以及腫瘤相關性進行多方位探究，為進一步研究FANCE在腫瘤中的分子機制提供依據，以期FANCE成為治療癌癥的新靶標。

參考文獻（References）：

［1］ Che R， Zhang J， Nepal M， et al. Multifaceted Fanconi anemia signaling［J］. Trends in Genetics， 2018， 34（3）： 171-183.

［2］ Savage S A， Walsh M F. Myelodysplastic syndrome， acute myeloid leukemia， and cancer surveillance in Fanconi anemia［J］. Hematology/Oncology Clinics of North America， 2018， 32（4）： 657-668.

［3］ Johnson-Tesch B A， Gawande R S， ZHANG L， et al. Fanconi anemia： correlating central nervous system malformations and genetic complementation groups［J］. Pediatric Radiology， 2017， 47（7）： 868-876.

［4］ Kulanuwat S， Jungtrakoon P， Tangjittipokin W， et al. Fanconi anemia complementation group C protection against oxidative stress?induced β?cell apoptosis［J］. Molecular Medicine Reports， 2018， 18（2）： 2485-2491.

［5］ Degan P， Cappelli E， Regis S， et al. New insights and perspectives in Fanconi anemia research［J］. Trends in Molecular Medicine， 2019， 25（3）： 167-170.

［6］ Tan W， Deans A J. The ubiquitination machinery of the Fanconi anemia DNA repair pathway［J］. Progress in Biophysics and Molecular Biology， 2021， 163： 5-13.

［7］ Lin B， Li H， Zhang T， et al. Comprehensive analysis of macrophage-related multigene signature in the tumor microenvironment of head and neck squamous cancer［J］. Aging （Albany NY）， 2021， 13（4）： 5718-5747.

［8］ Alter B P， Giri N， Savage S A， et al. Cancer in the national cancer institute inherited bone marrow failure syndrome cohort after fifteen years of follow-up［J］. Haematologica， 2018， 103（1）： 30-39.

［9］ Nalepa G， Clapp D W. Fanconi anemia and cancer： an intricate relationship［J］. Nature Reviews Cancer， 2018， 18（3）： 168-185.

［10］ Fu C， Begum K， Overbeek P A. Primary ovarian insufficiency induced by Fanconi anemia E mutation in a mouse model［J］. PLoS One， 2016， 11（3）： e0144285.

［11］ Fu C， Begum K， Jordan P W， et al. Dearth and delayed maturation of testicular germ cells in Fanconi anemia E mutant male mice［J］. PLoS One， 2016， 11（8）： e0159800.

［12］ Nookala R K， Hussain S， Pellegrini L. Insights into Fanconi anemia from the structure of human FANCE［J］. Nucleic Acids Research， 2007， 35（5）： 1638-1648.

［13］ Polito D， Cukras S， Wang X， et al. The carboxyl terminus of FANCE recruits FANCD2 to the Fanconi anemia （FA） E3 ligase complex to promote the FA DNA repair pathway［J］. The Journal of Biological Chemistry， 2014， 289（10）： 7003-7010.

［14］ García-de-Teresa B， Rodríguez A， Frias S. Chromosome instability in Fanconi anemia： from breaks to phenotypic consequences［J］. Genes （Basel）， 2020， 11（12）： 1528.

［15］ Sumpter R Jr， Levine B. Emerging functions of the Fanconi anemia pathway at a glance［J］. Journal of Cell Science， 2017， 130（16）： 2657-2662.

［16］ Chandrasekharappa S C， Chinn S B， Donovan F X， et al. Assessing the spectrum of germline variation in Fanconi anemia genes among patients with head and neck carcinoma before age 50［J］. Cancer， 2017， 123（20）： 3943-3954.

［17］ Lavacchi D， Roviello G， DAngelo A. Tumor-agnostic treatment for cancer： when how is better than where［J］. Clinical Drug Investigation， 2020， 40（6）： 519-527.

［18］ Meier D， Schindler D. Fanconi anemia core complex gene promoters harbor conserved transcription regulatory elements［J］. PLoS One， 2011， 6（8）： e22911.

［19］ Sondalle S B， Longerich S， Ogawa L M， et al. Fanconi anemia protein FANCI functions in ribosome biogenesis［J］. Proceeding of the National Academy of Sciences of the United States of America， 2019， 116（7）： 2561-2570.

［20］ Jeong E， Lee S G， Kim H S， et al. Structural basis of the Fanconi anemia-associated mutations within the FANCA and FANCG complex［J］. Nucleic Acids Research， 2020， 48（6）： 3328-3342.

［21］ Wang X， Kennedy R D， Ray K， et al. Chk1-mediated phosphorylation of FANCE is required for the Fanconi anemia/BRCA pathway［J］. Molecular and Cellular Biology， 2007， 27（8）： 3098-3108.

［22］ Yu X H， Liu S Y， Li C F. TGF-β2-induced NEAT1 regulates lens epithelial cell proliferation， migration and EMT by the miR-26a-5p/FANCE axis［J］. International Journal of Ophthalmology， 2021， 14（11）： 1674-1682.

［23］ Swuec P， Renault L， Borg A， et al. The FA core complex contains a homo-dimeric catalytic module for the symmetric mono-ubiquitination of FANCI-FANCD2［J］. Cell Reports， 2017， 18（3）： 611-623.

［24］ Ramanagoudr-Bhojappa R， Carrington B， Ramaswami M， et al. Multiplexed CRISPR/Cas9-mediated knockout of 19 Fanconi anemia pathway genes in zebrafish revealed their roles in growth， sexual development and fertility［J］. PLoS Genetics， 2018， 14（12）： e1007821.

［25］ Ow J R， Tan Y H， Jin Y， et al. Stra13 and Sharp-1， the non-grouchy regulators of development and disease［J］. Current Topics Development Biology， 2014， 110： 317-338.

［26］ Xu S， Jiang Y， Duan Y. Hsa_circ_0077837 alleviated the malignancy of non-small cell lung cancer by regulating the miR-1178-3p/APITD1 axis［J］. Journal of Oncology， 2022： 3902832.

［27］ Niraj J， F?rkkil? A， DAndrea A D. The Fanconi anemia pathway in cancer［J］. Annual Review Cancer Biology， 2019， 3（1）： 457-478.

［28］ Wang A T， Smogorzewska A. SnapShot： Fanconi anemia and associated proteins［J］. Cell， 2015， 160（1/2）： 354-354.

［29］ Park S， Kim Y J， Huh H J， et al. Comprehensive DNA repair gene expression analysis and its prognostic significance in acute myeloid leukemia［J］. Hematology， 2021， 26（1）： 904-913.

［30］ Takahashi J， Masuda T， Kitagawa A， et al. Fanconi anemia complementation group E， a DNA repair-related gene， is a potential marker of poor prognosis in hepatocellular carcinoma［J］. Oncology， 2022， 100（2）： 101-113.

收稿日期：2022-10-24；修回日期：2022-11-25。

基金項目：國家自然科學基金面上項目（82271674）；湖南省自然科學基金面上項目（2022JJ30804）。

作者簡介：王道，主管技師，主要從事女性生殖系統疾病的基礎研究。

* 通信作者：符淳，主任醫師，主要從事婦科腫瘤等疾病的研究。E-mail： fuchun0814@csu.edu.cn。