復(fù)方α-酮酸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病腎病患者腎間質(zhì)纖維化的療效

王 炯,譚利平,劉 璐,胡麗君,龍 青*,張 鵬

1.恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院血液透析中心，恩施 445000；2.武漢市武昌醫(yī)院腎內(nèi)科，武漢 430063

糖尿病腎病（diabetic kidney disease，DKD）是2 型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）的主要慢性并發(fā)癥之一。在導(dǎo)致終末期腎病的各種原因中，DKD 居第2 位［1］。腎小球硬化屬于DKD 常見(jiàn)病理變化，亦為T2DM 全身微血管病變的主要腎臟表現(xiàn)［2］。DKD 患者普遍處于微炎癥狀態(tài)，其多種炎癥因子的水平均呈升高的趨勢(shì)，包括超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）等［3-4］。羥苯磺酸鈣可以保護(hù)人體微血管，提高腎臟微循環(huán)功能，為治療DKD 微血管病變的主要藥物。羥苯磺酸鈣能有效延緩DKD 患者腎損傷的進(jìn)展［5］。復(fù)方α酮酸屬于氨基酸復(fù)合制劑，可以結(jié)合人體內(nèi)非必需氨基酸中的氮，轉(zhuǎn)化為氨基酸，從而發(fā)揮降低尿素等毒性產(chǎn)物水平的作用。復(fù)方α-酮酸為DKD 常用輔助治療藥物，在減輕腎功能損傷方面具有積極作用［6］。本文探究復(fù)方α-酮酸聯(lián)合羥苯磺酸鈣對(duì)DKD 患者腎間質(zhì)纖維化、hs-CRP 及SAA 的影響。

1 一般資料

選取恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院收治的94例DKD 患者，用隨機(jī)數(shù)字表法分為2 組，每組47 例。觀察組：男25 例，女22 例；年齡為35～70 歲，平均（57.29±8.26） 歲；體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為（23.67±2.38） kg·m-2；糖尿病病程為3～24年，平均（7.52±1.23）年；Megensen 分期，Ⅲ期31例，Ⅳ期16 例。對(duì)照組：男27 例，女20 例，患者年齡為34～72歲，平均（56.08±8.13） 歲；BMI為（23.89±2.41） kg·m-2；糖尿病病程為5～22年，平均（7.38±1.20）年；Megensen 分期，Ⅲ期34 例，Ⅳ期13 例。2 組性別構(gòu)成、年齡、BMI、糖尿病病程及Megensen分期等基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均簽署研究知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DKD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②年齡＞18 歲；③精神、意識(shí)正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3 個(gè)月內(nèi)有DKD 藥物治療史者；②對(duì)研究藥物過(guò)敏者；③合并血液系統(tǒng)疾病、急慢性感染或者自身免疫疾病等；④合并其他腎病者；⑤患惡性腫瘤者；⑥處于妊娠或哺乳期的女性。

2 方法

2.1 治療方法

所有患者均接受常規(guī)治療與干預(yù)，包括給予優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、進(jìn)行適量運(yùn)動(dòng)、常規(guī)健康教育、糾正電解質(zhì)紊亂、降壓及降糖等。對(duì)照組服用羥苯磺酸鈣（規(guī)格為500 mg，南京長(zhǎng)澳制藥有限公司），每日3 次，每次500 mg。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方α-酮酸（規(guī)格為0.63 g，北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司），每日3 次，每次5 片。患者均連續(xù)用藥3 個(gè)月。

2.2 觀察指標(biāo)

治療前后，用BK-600 型全自動(dòng)生化分析儀（博科醫(yī)療器械有限公司）檢測(cè)餐后2 h 血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2 hPG）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及血肌酐（serum creatinine，Scr）；按照CKDEPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate，GFR）；用免疫比濁法檢測(cè)尿白蛋白濃度，計(jì)算24 h 尿白蛋白排泄率（urine albumin excretion rate，UAER）。UAER=尿白蛋白濃度×24 h 尿量；用美國(guó)Bio Tek EL×800 型全自動(dòng)酶標(biāo)儀檢測(cè)血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、hs-CRP 及SAA 水平。記錄治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料以“例（%）”表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 血糖的比較

治療前，2 組2 hPG 和FPG 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的2 hPG 和FPG 水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 2 組血糖的比較 （n=47，±s）Tab.1 Comparison of blood glucose between the 2 groups （n=47，±s）

表1 2 組血糖的比較 （n=47，±s）Tab.1 Comparison of blood glucose between the 2 groups （n=47，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目觀察組對(duì)照組tP 2 hPG/（mmol·L-1）治療前15.48±2.03 15.89±2.12 0.958 0.341治療后8.04±1.26*9.53±1.38*5.466＜0.001 FPG/（mmol·L-1）治療前10.52±1.64 10.71±1.75 0.543 0.588治療后6.20±0.83*7.94±0.96*9.400＜0.001

3.2 腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)的比較

治療前，2 組腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組的TGF-β1、VEGF 及Hcy 水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），HGF水平明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 2 組腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)的比較 （n=47，±s）Tab.2 Comparison of renal interstitial fibrosis indicators between the 2 groups （n=47，±s）

表2 2 組腎間質(zhì)纖維化指標(biāo)的比較 （n=47，±s）Tab.2 Comparison of renal interstitial fibrosis indicators between the 2 groups （n=47，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目觀察組對(duì)照組t P HGF/（ng·L-1）治療前143.25±20.69 145.03±21.78 0.406 0.686治療后178.64±25.46*163.37±23.75*3.007 0.003 TGF-β1/（ng·L-1）治療前30.45±5.03 29.38±4.92 1.043 0.300治療后15.23±2.46*19.84±2.85*8.395＜0.001 VEGF/（ng·L-1）治療前425.06±51.28 423.59±53.84 0.136 0.893治療后351.73±42.37*371.45±46.03*2.161 0.033 Hcy/（μmol·L-1）治療前198.43±27.36 195.08±29.43 0.572 0.569治療后162.84±23.65*178.63±25.01*3.145 0.002

3.3 hs-CRP、SAA 水平的比較

治療前，2 組血清hs-CRP 和SAA 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組hs-CRP 和SAA 的水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2 組hs-CRP、SAA 的比較 （n=47，±s）Tab.3 Comparison of hs-CRP and SAA between the 2 groups （n=47，±s）

表3 2 組hs-CRP、SAA 的比較 （n=47，±s）Tab.3 Comparison of hs-CRP and SAA between the 2 groups （n=47，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目觀察組對(duì)照組t P hs-CRP/（mg·L-1）治療前11.25±1.83 10.87±1.72 1.037 0.302治療后6.18±1.05*7.45±1.26*5.308＜0.001 SAA/（μg·L-1）治療前16.28±2.47 16.09±2.43 0.376 0.708治療后9.42±1.61*12.15±1.82*7.702＜0.001

3.4 腎功能指標(biāo)的比較

治療前，2 組腎功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組Scr、BUN 及UAER均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），GFR 明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2 組腎功能指標(biāo)的比較 （n=47，±s）Tab.4 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （n=47，±s）

表4 2 組腎功能指標(biāo)的比較 （n=47，±s）Tab.4 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （n=47，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

項(xiàng)目觀察組對(duì)照組tP Scr/（μmol·L-1）治療前321.67±40.53 319.24±38.76 0.297 0.767治療后165.73±30.49*215.64±36.18*7.232＜0.001 BUN/（mmol·L-1）治療前16.82±3.05 15.93±2.87 1.457 0.149治療后7.48±1.23*10.59±1.62*10.482＜0.001 UAER/（mg·24 h-1）治療前182.67±31.45 179.62±30.86 0.475 0.636治療后87.39±14.28*110.45±18.67*6.726＜0.001 GFR/（mL·min-1）治療前62.53±10.02 64.27±11.05 0.800 0.426治療后79.34±11.16*74.05±10.24*2.394 0.019

3.5 不良反應(yīng)的比較

對(duì)照組發(fā)生惡心和胃部不適各1 例，觀察組發(fā)生惡心2 例，胃部不適1 例，高鈣血癥1 例，經(jīng)對(duì)癥處理后均消失，2 組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.178，P=0.673）。

4 討論

研究表明，用血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers，ARBs）治療DKD，能起到減少尿蛋白的作用，但效果并不理想，尤其對(duì)于嚴(yán)重蛋白尿以及腎功能異常者［8］。羥苯磺酸鈣能降低血管通透性，阻止血小板聚集，優(yōu)化微循環(huán)系統(tǒng)，可對(duì)糖尿病血管病變產(chǎn)生良好療效［9］。復(fù)方α-酮酸能轉(zhuǎn)化為氨基酸滿足人體需求，避免由低蛋白飲食導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良，同時(shí)可在一定程度上保護(hù)腎小管。

研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方α-酮酸可提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，發(fā)揮保護(hù)腎功能的作用［10］。本研究結(jié)果顯示，觀察組2 hPG 和FPG 控制效果更好，表明復(fù)方α-酮酸聯(lián)合羥苯磺酸鈣能更好地改善DKD 患者的血糖。考慮與復(fù)方α-酮酸促進(jìn)胰島素合成、改善胰島素抵抗作用有關(guān)［11］。TGF-β1為腎小管部位上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化重要調(diào)控因子，參與腎纖維化。VEGF 可提高血管通透性，加快內(nèi)皮細(xì)胞遷移速度，促進(jìn)血管形成，與人體腎小球結(jié)節(jié)樣病變密切相關(guān)。有研究表明，Hcy 能夠產(chǎn)生自由基，提高氧化應(yīng)激反應(yīng)的程度，對(duì)腎間質(zhì)血管造成損傷，促進(jìn)DKD 腎纖維化［12］。HGF 是一種腎營(yíng)養(yǎng)因子，能夠降解胞外基質(zhì)，促進(jìn)腎細(xì)胞DNA 的合成，有利于腎組織修復(fù)，改善腎纖維化，起到保護(hù)腎臟的作用［13］。本研究結(jié)果顯示，觀察組TGF-β1、VEGF 及Hcy 的水平明顯更低，HGF 的水平更高，與蔣嬋娟等［14］研究結(jié)果相符，證實(shí)復(fù)方α-酮酸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療能夠有效改善DKD 腎間質(zhì)纖維化病變。羥苯磺酸鈣可對(duì)微血管壁生理功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，提高其滲透性，降低阻力，起到降低血液黏稠度的作用，同時(shí)亦能增加紅細(xì)胞柔韌性，抑制血小板聚集，降低發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)；而復(fù)方α-酮酸能通過(guò)改善DKD 患者的血糖狀態(tài)與尿素氮水平，調(diào)節(jié)負(fù)氮平衡，提高腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)能力，有效保護(hù)腎功能，因此兩者聯(lián)用可更好地減輕腎間質(zhì)纖維化病變。微炎癥狀態(tài)貫穿DKD 整個(gè)病程，主要由毒性物質(zhì)［如晚期氧化蛋白產(chǎn)物（advanced oxidation protein products，AOPP）、晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）等］與相關(guān)氧化代謝產(chǎn)物大量蓄積引起，高水平炎癥因子能夠進(jìn)一步損傷腎組織，加重腎功能障礙［15-16］。hs-CRP 是一種炎癥標(biāo)志物，其表達(dá)水平于炎癥早期即呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)。SAA 為人體急性相蛋白，通常其降解產(chǎn)物能夠?qū)е缕鞴俪霈F(xiàn)慢性炎性病變［17］。此外，SAA 作為炎癥因子，能夠激活體內(nèi)中性粒細(xì)胞，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)以及腎血管變性甚至壞死，加快DKD 病情發(fā)展［18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清hs-CRP 和SAA 的水平明顯更低，表明復(fù)方α-酮酸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療能夠有效改善hs-CRP 和SAA 水平，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)。Scr 與BUN 是人體代謝產(chǎn)物，一旦腎臟排泄功能受損，其在循環(huán)血中的水平迅速升高［19］。當(dāng)前，UAER 與GFR 為臨床公認(rèn)的腎功能檢測(cè)指標(biāo)［20］。本研究結(jié)果顯示，觀察組Scr、BUN、UAER 及GFR 明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明復(fù)方α-酮酸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療更有利于改善DKD 患者的腎功能，這可能與復(fù)方α-酮酸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療能夠更好地調(diào)節(jié)血糖、減輕腎纖維化及炎癥損傷等有關(guān)。2 組不良反應(yīng)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明復(fù)方α-酮酸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療的安全性好。

綜上所述，復(fù)方α-酮酸聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DKD，能有效減輕腎臟纖維化，改善hs-CRP 與SAA等炎癥指標(biāo)，更好地保護(hù)腎功能，且不良反應(yīng)少，應(yīng)用價(jià)值高。