尼可地爾聯(lián)合不同劑量瑞舒伐他汀鈣片治療冠狀動(dòng)脈慢血流的效果

張洪磊,韋彩雯

新華醫(yī)院崇明分院心血管內(nèi)科，上海 202150

冠狀動(dòng)脈慢血流（coronary slow flow，CSF）是指在排除嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄、擴(kuò)張、痙攣以及心臟瓣膜病、心肌病等因素影響的前提下，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示冠狀動(dòng)脈血流灌注延遲的一種現(xiàn)象［1］。在心絞痛反復(fù)發(fā)作的疑似冠心病患者中，約有1/4 為CSF［2］。CSF 可能是多種心血管不良事件（main adverse cardiovascular events，MACE）如心功能不全、惡性心律失常、心源性猝死等的預(yù)警信號(hào)［3］。研究顯示，用他汀類藥物治療CSF 可有效改善血管內(nèi)皮功能，增加冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備。尼可地爾可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈微血管，緩解心肌缺血［4］。為了解尼可地爾聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療CSF 的效果及不同劑量瑞舒伐他汀鈣片對(duì)療效的影響，本研究對(duì)尼可地爾聯(lián)合不同劑量瑞舒伐他汀鈣片治療的CSF 患者進(jìn)行了對(duì)照分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取因胸痛就診的84例CSF 患者作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查明確無冠狀動(dòng)脈狹窄，冠狀動(dòng)脈血流符合CSF 診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］［冠狀動(dòng)脈血管的校正TIMI 幀數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）＞27 幀］；可耐受尼可地爾及瑞舒伐他汀鈣片；對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心臟瓣膜病、先天性心臟病、心肌病、心力衰竭者；合并肺栓塞、外周血管疾病、感染、肺栓塞及肝、肺、腎功能不全者；有結(jié)締組織疾病、自身免疫疾病或腫瘤者；近3 個(gè)月接受過外科手術(shù)者；近3 個(gè)月應(yīng)用過降脂藥物者。

84 例患者中男性65 例，女性19 例，年齡為30～71 歲，平均（57.26±10.79） 歲。用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組、常規(guī)劑量組和高劑量組（每組28例）。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組：根據(jù)患者具體情況，積極控制血糖、血壓、血脂等，口服阿司匹林腸溶片（Bayer Health Care Manufacturing S.R.L.，規(guī)格為100 mg）100 mg，每日1 次，持續(xù)用藥2 周。常規(guī)劑量組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用常規(guī)劑量瑞舒伐他汀鈣片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格為10 mg）和尼可地爾（西安漢豐藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格為5 mg）。口服瑞舒伐他汀鈣10 mg，每晚服用；口服尼可地爾，每次5 mg，每日3 次，持續(xù)用藥2 周。高劑量組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，加用強(qiáng)化劑量瑞舒伐他汀鈣片，即口服瑞舒伐他汀鈣片20 mg，每晚服用；口服尼可地爾，每次5 mg，每日3 次，持續(xù)用藥2 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）血清指標(biāo)測(cè)定：治療前及治療后2 周采集患者空腹靜脈血，分離保存血清，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）水平，用硝酸還原酶法測(cè)定一氧化氮水平。

（2）冠狀動(dòng)脈造影檢查：治療前及治療結(jié)束后2 周均行冠狀動(dòng)脈造影檢查，記錄左前降支（left anterior descending branch，LAD）、左回旋支（left amuscir cumflexus arteriae，LCX）及右冠狀動(dòng)脈（right coronary artery ，RCA）的冠狀動(dòng)脈造影的校正TIMI 幀數(shù)（corrected TIMI frame count， CTFC）。

（3）心室復(fù)極化指標(biāo)測(cè)定：治療前后，患者均接受12 導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，由2 名專業(yè)醫(yī)師負(fù)責(zé)測(cè)量T波峰末間期（Tpeak-Tend interval，Tp-e）、校正后QT間期（corrected QT interval，QTc）、T 波峰末間期與校正后QT 間期比值（Tpeak-Tend interval/corrected QT interval，Tp-e/QTc）。

（4）MACE：2 組患者治療后均隨訪半年以上，通過門診復(fù)查或電話隨訪形式記錄MACE 的發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)

治療結(jié)束后2周進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：CSF及心絞痛癥狀消失、CTFC＜27 幀為治愈；CSF 消失、CTFC＜27 幀、心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%以上為顯效；CSF 有所改善、冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端血流灌注有延遲、CTFC＞27 幀、心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%～80%為有效；CSF 無改善、CTFC 無變化或有增加、心絞痛發(fā)作次數(shù)減少不足50%為無效。總有效率=［（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)］×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS23.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s） 表示，數(shù)據(jù)比較采用方差分析或t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料的比較

3 組患者的性別構(gòu)成、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥）及吸煙情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 血清學(xué)指標(biāo)的比較

3 組治療前的各項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，3 組治療后的ET-1、TNF-α、IL-1 水平降低，一氧化氮水平升高（P＜0.05）。3 組治療后的ET-1、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。常規(guī)劑量組和高劑量組治療后的ET-1、TNF-α、IL-1水平均低于對(duì)照組，一氧化氮水平均高于對(duì)照組（P＜0.05）。常規(guī)劑量組與高劑量組治療后的ET-1、TNF-α、IL-1、一氧化氮水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 3 組治療前后的血清學(xué)指標(biāo)變化（n=28，±s）Tab.2 Changes of serological indexes in the 3 groups before and after treatment （n=28，±s）

項(xiàng)目對(duì)照組常規(guī)劑量組高劑量組F P ET-1/（ng·L-1）治療前105.62±28.28 104.89±31.17 105.04±29.36 0.365＞0.05治療后86.36±17.22 75.95±16.37 76.04±18.14 6.669＜0.05一氧化氮/（μmol·L-1）治療前35.83±5.54 36.42±6.28 36.05±7.08 1.301＞0.05治療后38.98±4.09 41.25±5.69 40.96±6.27 10.305＜0.05 TNF-α/（μg·L-1）治療前0.58±0.07 0.57±0.08 0.53±0.09 0.965＞0.05治療后0.50±0.08 0.42±0.09 0.38±0.07 9.207＜0.05 IL-1/（pg·mL-1）治療前41.99±9.23 42.05±6.74 40.39±7.84 1.115＞0.05治療后37.77±8.25 31.05±7.01 30.70±8.54 7.908＜0.05

2.3 冠狀動(dòng)脈造影CTFC 結(jié)果的比較

3 組治療前的LAD、LCX、RCA 冠狀動(dòng)脈造影CTFC 結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組治療后的LAD、LCX 及RCA 冠狀動(dòng)脈造影CTFC結(jié)果明顯降低（P＜0.05），且對(duì)照組明顯高于另外2 組（P＜0.05），常規(guī)劑量組與高劑量組治療后的LAD、LCX 及RCA 冠狀動(dòng)脈造影CTFC 結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 3 組治療前后冠狀動(dòng)脈造影CTFC 結(jié)果的比較 （n=28，±s）Tab.3 Comparison of cTFC results of coronary angiography before and after treatment among the 3 groups (n=28，±s)

表3 3 組治療前后冠狀動(dòng)脈造影CTFC 結(jié)果的比較 （n=28，±s）Tab.3 Comparison of cTFC results of coronary angiography before and after treatment among the 3 groups (n=28，±s)

項(xiàng)目對(duì)照組常規(guī)劑量組高劑量組FP LAD/（幀·s-1）治療前43.05±10.65 42.85±11.70 43.27±12.33 1.201＞0.05治療后39.36±6.75 29.25±5.63 28.22±6.37 11.057＜0.05 LCX/（幀·s-1）治療前38.20±6.23 37.33±7.28 38.17±6.54 1.330＞0.05治療后32.54±5.69 30.05±6.83 29.96±7.08 10.427＜0.05 RCA/（幀·s-1）治療前40.31±8.25 39.47±9.96 39.90±8.77 1.269＞0.05治療后35.65±7.24 30.66±6.50 29.81±7.07 9.334＜0.05

2.4 心室復(fù)極化指標(biāo)的比較

與治療前比較，3 組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值均明顯降低（P＜0.05）。3 組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組比較，常規(guī)劑量組和高劑量組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 均更低（P＜0.05），常規(guī)劑量組與高劑量組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 3 組治療前后心室復(fù)極化指標(biāo)的比較 （n=28，±s）Tab.4 Comparison of ventricular repolarization indexes among the 3 groups before and after treatment （n=28，±s）

表4 3 組治療前后心室復(fù)極化指標(biāo)的比較 （n=28，±s）Tab.4 Comparison of ventricular repolarization indexes among the 3 groups before and after treatment （n=28，±s）

項(xiàng)目對(duì)照組常規(guī)劑量組高劑量組FP Tp-e/ms治療前117.58±11.54 118.60±12.39 118.07±10.65 1.211＞0.05治療后107.82±11.36 92.50±8.34 91.87±9.11 10.207＜0.05 QTc/ms治療前429.21±32.57 430.55±34.28 428.87±35.46 1.095＞0.05治療后418.54±23.62 389.41±25.75 387.05±23.47 14.639＜0.05 Tp-e/QTc治療前0.27±0.03 0.27±0.05 0.28±0.06 0.279＞0.05治療后0.25±0.07 0.22±0.10 0.21±0.09 13.225＜0.05

2.5 臨床療效的比較

3 組的治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組的總有效率顯著低于另外2 組（P＜0.05），而常規(guī)劑量組與高劑量組的總有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3 組臨床療效的比較 （n=28）Tab.5 Comparison of clinical efficacy among the 3 groups groups （n=28）

2.6 MACE 發(fā)生情況的比較

3 組隨訪期間的MACE 發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。對(duì)照組的MACE 發(fā)生率顯著高于另外2 組（P＜0.05），常規(guī)劑量組與高劑量組的MACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 3 組隨訪期間MACE 發(fā)生情況的比較 （n=28）Tab.6 Comparison of MACE among the 3 groups during follow-up （n=28）

3 討論

CSF 最重要的一個(gè)特征是遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈血流灌注延遲，這類患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影后，冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端心肌組織一般需要3 個(gè)心動(dòng)周期以上才能顯示造影劑，并且CSF 可發(fā)生于心外膜的任一主要冠狀動(dòng)脈［6］。勞力型心絞痛是CSF 患者的主要臨床癥狀，并且口服硝酸酯類藥物對(duì)癥狀的緩解效果不明顯，患者多因心絞痛反復(fù)發(fā)作而就診。盡管CSF 患者的冠狀動(dòng)脈血管未見明顯狹窄，但是長(zhǎng)期、持續(xù)的CSF及心肌缺血仍會(huì)增加心肌梗死、惡性心律失常、心室收縮/舒張功能不全等嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［7］。因此，臨床有必要采取有效的治療干預(yù)措施，以改善患者的預(yù)后。

尼可地爾屬于硝酸酯類化合物，是臨床常用的抗心絞痛藥物。臨床證實(shí)，硝酸酯類藥物對(duì)直徑≥300 μm 的血管有較好的擴(kuò)張作用，而尼可地爾對(duì)直徑＜200 μm 的血管仍有較好的擴(kuò)張效果，對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)有較好的改善效果［8-9］。據(jù)國(guó)外報(bào)道顯示，相比硝酸酯類藥物，用尼可地爾治療CSF 對(duì)患者心肌缺血癥狀的改善效果更好［10］。劉祖霞等［11］給行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的冠心病患者口服尼可地爾，結(jié)果顯示尼可地爾組術(shù)后的肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能（flow-mediated dilation，F(xiàn)MD）、血清一氧化氮及白細(xì)胞介素-10（interleukin-10， IL-10）水平顯著高于對(duì)照組，ET-1、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I ，cTnI）及高敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity Creactive protein，hs-CRP）水平顯著低于對(duì)照組，可見尼可地爾的應(yīng)用有效改善了冠心病患者的血管內(nèi)皮功能，減輕了炎性反應(yīng)，有效保護(hù)了心肌細(xì)胞。瑞舒伐他汀鈣片為他汀類藥物，具有強(qiáng)效的調(diào)脂功能，同時(shí)還可抑制炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能［12］。國(guó)內(nèi)有報(bào)道指出，用瑞舒伐他汀鈣片單藥治療CSF 患者后，F(xiàn)MD、ET-1 及一氧化氮水平均顯著改善，表明瑞舒伐他汀鈣片對(duì)血管內(nèi)皮功能有一定的改善效果［13］。雖然用他汀類藥物治療CSF 有一定效果，但單藥治療的效果并不理想。李強(qiáng)等［14］研究顯示，對(duì)2 組CSF患者分別單用他汀類藥物和聯(lián)合應(yīng)用尼可地爾與他汀類藥物，結(jié)果顯示，2 組治療后的心肌缺血癥狀均得到明顯改善，但聯(lián)合組的改善效果更好，心絞痛再入院率也顯著降低。因此，臨床為提高CSF 的治療效果，多采用聯(lián)合用藥。

本研究聯(lián)合應(yīng)用尼可地爾和瑞舒伐他汀鈣片治療CSF，結(jié)果顯示，加用尼可地爾和瑞舒伐他汀鈣片的2 組患者，治療后的總有效率分別達(dá)到78.57%、89.29%，明顯高于對(duì)照組，并且血清學(xué)指標(biāo)ET-1、TNF-α及IL-1 的降幅及一氧化氮的升幅均比對(duì)照組更高。這一結(jié)果與同類文獻(xiàn)報(bào)道［15］中的結(jié)果相符，表明尼可地爾聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療CSF 能有效改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)，提高治療效果。研究指出，他汀類藥物的多效性主要通過抑制膽固醇生物合成過程中類異戊二烯介質(zhì)的合成來避免Rho 激酶被激活，Rho 激酶的信號(hào)途徑被抑制后，即可阻斷Rho 激酶所介導(dǎo)的病理過程［16］。CSF 的發(fā)生與內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等均密切相關(guān)，瑞舒伐他汀鈣片聯(lián)合尼可地爾可有效抑制Rho激酶活性，從而改善內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)。

心肌細(xì)胞的機(jī)械收縮與心電活動(dòng)在正常生理情況下具有同步性，若心肌細(xì)胞的心電活動(dòng)不均質(zhì)或與機(jī)械收縮活動(dòng)不協(xié)調(diào)，惡性心律失常及心源性死亡等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)大大增加［17］。臨床常用Tp-e、QTc 和Tp-e/QTc 來反映心室肌跨壁復(fù)極離散度，是常用的心室復(fù)極化指標(biāo)。研究指出，CSF 患者由于心肌灌注不足和心臟微循環(huán)障礙，引發(fā)心肌細(xì)胞缺血和能量代謝異常，從而導(dǎo)致心功能電生理等一系列損傷性變化，致使心室復(fù)極化均一性增加，心電圖檢查可有心室肌跨壁復(fù)極離散度增加表現(xiàn)［18］。本次研究結(jié)果顯示，各組治療后的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值均明顯降低，并且聯(lián)合應(yīng)用尼可地爾和瑞舒伐他汀鈣片組的Tp-e、QTc 及Tp-e/QTc 值降幅更大。表明尼可地爾聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療CSF 能有效改善患者的心室復(fù)極化均一性及同步性，這與相關(guān)報(bào)道［19］相符。本研究結(jié)果還顯示，尼可地爾與瑞舒伐他汀鈣片聯(lián)用組患者的MACE 的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，這是因?yàn)槟峥傻貭柭?lián)合瑞舒伐他汀鈣片能有效改善冠狀動(dòng)脈血流，緩解心絞痛癥狀，改善內(nèi)皮功能，從而降低MACE 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果還顯示，常規(guī)劑量與高劑量瑞舒伐他汀鈣片聯(lián)合尼可地爾治療CSF 的療效接近，常規(guī)劑量組和高劑量組均能有效抑制炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能障礙，緩解臨床癥狀，并且治療效果不會(huì)隨著瑞舒伐他汀鈣片劑量的增加而提高。這可能是因?yàn)槿鹗娣ニ♀}片與尼可地爾在作用位點(diǎn)及代謝途徑方面有重疊，當(dāng)藥物劑量達(dá)到某一水平后，作用位點(diǎn)趨于飽和，所以再增加劑量也不能獲得更好的療效［20］。

綜上所述，尼可地爾聯(lián)合瑞舒伐他汀鈣片治療CSF 能有效加快冠狀動(dòng)脈血流速度，抑制炎癥反應(yīng)，改善內(nèi)皮功能障礙，緩解心肌缺血，改善心室復(fù)極化，提高臨床療效。瑞舒伐他汀鈣片聯(lián)合尼可地爾治療CSF 的療效不會(huì)隨著瑞舒伐他汀鈣片劑量的增加而提高，若長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物，則采用常規(guī)劑量更為安全、可靠。鑒于本研究的樣本量較小，且僅隨訪半年，不同劑量瑞舒伐他汀鈣片聯(lián)合尼可地爾治療CSF 的療效及安全性差異還有待進(jìn)一步更大規(guī)模的研究予以驗(yàn)證。