降低急性胰腺炎的病死率：基于日本2021 版診療指南的探討

李天洋 古維立

1 華南理工大學醫學院（廣東廣州 510006）

2 華南理工大學附屬第二醫院，廣州市第一人民醫院普通外科（廣東廣州 510180）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種消化系統常見的良性急腹癥，是指胰腺自身消化、胰酶損傷胰腺組織，導致腺體及遠處器官和系統功能紊亂［1］，其中重癥胰腺炎的病死率甚至高達10%～30%［2］。2021年日本腹部救急醫學會、日本肝膽胰外科學會、日本胰臟學會及日本醫學放射線學會聯合發布了《急性胰腺炎診療指南2021（第5版）》［3］（以下簡稱2021版指南）。該指南報告，日本的AP總體病死率下降至2.6%，重癥AP病死率下降至6.1%［4］。這主要得益于早期識別重癥患者并及時處置，以及采取了“集束化管理措施”等一系列有效措施。

1 急性胰腺炎的診斷、嚴重程度評估及應對措施

1.1 AP的診斷標準

2021版指南繼續沿用了日本2008年的AP診斷標準：（1）上腹部急性腹痛發作并有壓痛；（2）血或尿胰酶（淀粉酶、脂肪酶）高于正常值；（3）影像學檢查發現胰腺有AP的異常癥狀。滿足上述三項，并排除其他胰腺疾病及急腹癥，即可診斷為AP［3］。這和2013版亞特蘭大分類［5］及2015年柳葉刀［6］的AP定義基本相同。

1.2 強調早期及動態觀察增強CT的重要性

過去基于CT的AP嚴重性評估標準較為零碎［7-13］。2021版指南特別強調增強CT對早期識別重癥AP患者的重要性，應盡早判斷炎癥浸潤的范圍、及時發現血管相關并發癥的發生、鑒別局部積液的性質和進展。指南推薦應當在起病3 h內完成增強CT檢查［3］，并強調應分別在入院時、24 h、24～48 h依據上述重癥AP評分標準進行動態評估。2016年日本的AP調查顯示有86%的患者能夠在起病3 h內完成了增強CT檢查［3］。

2021版指南中，強調AP嚴重程度的預后評分系統應由全身因素評分及增強CT評分兩部分組成（表1、2）。基于這兩種評分同時判定為重癥的患者的病死率達到19.1%［3］，受試者操作特征的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.86，具有良好的預測意義［4］。相關研究顯示，該標準在入院時靈敏度為0.59，特異度為0.92，ROC AUC為0.76；在入院48 h靈敏度為0.78，特異度為0.90，ROC AUC為0.84。由于其入院時靈敏度低、特異度高，而48 h后靈敏度顯著提高的特點，建議患者至少需要在入院時及48 h后再次動態評估嚴重程度。病情嚴重程度判定標準：（1）全身因素評分在3分以上；（2）增強CT評分2級以上，滿足上述兩項條件即為重癥胰腺炎。

表1 AP嚴重程度預后評分系統-全身因素評分

表2 AP嚴重程度預后評分系統-增強CT評分

表3 胰腺炎的集束化管理動態評測表

值得注意的是，在起病初始即盡早利用增強CT動態預測患者病情嚴重程度的行為在我國［14］、美國［15］、法國［16］、德國［17］以及加拿大［2］等的診療指南或共識中均未獲推薦。這些指南認為，在AP早期進行增強CT預測胰腺炎嚴重程度的準確度與臨床表現評分類似，故不必進行增強CT；此外，這些指南并未指出其他在24 h內評估AP嚴重程度的可行方案［17］，且它們報道的重癥AP病死率可高達20%～50%［17-18］。

綜上所述，筆者認為2021版指南中，在起病48 h內動態評估增強CT的意義在于及時把握病情進展。通過表1、2、3的標準，一旦發現患者有向重癥轉變的傾向，可以及時進行預防性處理，以改善患者預后。一項研究肯定了CT評分系統對于準確預測AP預后的作用［19］。

1.3 早期病因診斷

2021版指南提出，病因診斷的目的是通過明確發病機制，決定治療方案，以起到及早對因治療、預防復發的作用［3］。酒精性、膽石性是目前最主要的兩種AP病因［20-21］，而鑒別膽石性AP將決定了是否需要應用經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio pancreatography，ERCP）及內鏡下乳頭括約肌切開術（endoscopic sphincteropapillotomy，EST）處理，因此是最優先的要點［3］。對此，指南指出，應用超聲內鏡檢查術（endoscopic ultrasonography，EUS）對膽石具有高檢出率（靈敏度97%，特異度98%，總體準確率98%）［22］，并發癥發生率比診斷性ERCP要低（EUS 7.1%vsERCP 14.3%），而且可以應用于所有患者［23］，因此首選EUS進行病因診斷。

1.4 早期轉診的重要性

2021版指南指出，發病時根據嚴重程度判定標準判斷是否為重癥，在本設施無法應對重癥病例的情況下，或因病程惡化或合并感染等原因在本設施出現難以應對的情況時，應及時轉送至可應對的醫療機構［3］。同樣，我國的指南［24］也指出，急診醫師應對AP患者在入院之初就運用多學科診療理念（multi-disciplinary team，MDT）會診，如出現器官衰竭超過48 h或致命性多器官功能衰竭，需及時轉入重癥監護病房（intensive care unit，ICU）。

如同腦卒中納入綠色通道管理，在缺血性卒中發病的最初5 h內即應用溶栓治療，能極大改善患者的預后［25-26］。卒中綠色通道包括院前院內互聯互通信息平臺、院內信息系統支持、專業治療團隊的建立、相關輔助科室的協作，以及規范化的診治流程［27］。同樣，對于急性心肌梗死，現有專家共識亦推薦及早識別并評估病情后，在2 h內轉運至相關診療中心，按照既定的流程進行進一步診治［28］。因此，AP也應建立相似的綠色通道，便于重癥患者識別后及時轉運。這種手段在日本已經取得了一定成效［3］。

綜上所述，筆者認為對于重癥或有向重癥發展傾向的AP患者，同樣應當建立綠色通道，及時轉運到具有上述資質的醫療中心進行抗凝等相關治療，及早恢復患者胰臟血供，避免胰腺進一步壞死等進展。

2 急性重癥胰腺炎的治療要點

AP死亡風險增加的決定因素已明確為持續性器官衰竭和感染性胰腺壞死［29］。因此，設法避免以上兩項因素是降低重癥AP病死率、改善患者預后的關鍵［29］。我國及日本的2021版指南都認為AP需要系統性的綜合治療，并提出了以下措施。

2.1 多學科診療理念下的早期轉診

2021版中國急性胰腺炎診治指南指出，MDT是一種新型診療模式，可以解決何時、何地、何人及何種技術來處理患者出現的問題［24］。MDT能夠彌補以往對AP單科室診療的不足，能夠充分發揮各科室的長處，制定最優治療方案，提高療效。應在患者入院時即運用MDT，及時對患者作全面的診療。要注意的是，若患者器官衰竭超過48 h，且出現致命性多器官功能衰竭，需及時轉入ICU管理。

日本2021版指南認為，如果患者被判定為重癥AP，就必須進行ICU管理，如果本機構沒有ICU，應安排轉送到有能力的機構［3］。另外，由于發病后3 d內可能會加重，仍需要動態地進行嚴重程度判定［3］。

2.2 早期恢復腸內營養

國際共識指南委員會在2012年已指出，禁食會導致腸黏膜屏障萎縮、菌群移位等事件［40］。2021版指南［3］指出，排除禁忌證（①高度的腸梗阻；②消化道梗阻；③消化道穿孔；④嚴重的腹瀉；⑤難治性嘔吐；⑥活動性消化道出血；⑦廣泛性腹膜炎；⑧ 胰性胸腹水）后，在起病48 h內恢復腸內營養，可以維護腸黏膜屏障，減少相關并發癥的發生，有助于提高生存率，當患者腸鳴音恢復時即可恢復經口進食［30］。在重癥AP患者中，腸內營養對死亡、術后繼發感染、全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）等事件的保護作用已被證實［41-42］。大量研究指出，應當在患者能夠耐受的情況下盡早恢復腸內營養［43-44］。多項薈萃分析亦表明，在24～48 h內恢復腸內營養是安全、耐受性良好的，并且能減少患者的病死率、器官衰竭及感染相關并發癥的發生率［45-48］，對輕度AP患者還能縮短住院時間（中位數=2.57，95%CI：0.41～4.72）［48］。

2.3 早期應用鎮痛藥

AP的疼痛劇烈而持久，會導致患者焦慮不安，產生胰島素抵抗等不利因素，因此采取充分的鎮痛是極為重要的［3］。2021版指南指出，AP確診后應當立即使用可注射、見效快的對乙酰氨基酚等非阿片類鎮痛藥，后續若出現高度疼痛則同時口服阿片類鎮痛藥［31］。一項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究顯示，早期使用鎮痛藥的患者能快速恢復進食（鎮痛13.8 hvs不鎮痛124.8 h）［32］；另一項RCT研究則比較了曲馬多和兩種非甾體抗炎藥，指出不同類型鎮痛藥的效果在AP的疼痛管理中相近［33］，這符合2021版指南的原則：選用不良反應較小的鎮痛藥。

2.4 早期大量補液

由于AP初期伴有脫水和循環不全，2021版指南建議在AP的早期治療實施積極的輸液療法［3］。但是，為了避免輸液過量，特別是對老年人、心力衰竭或腎衰竭患者，需要實施目標導向性液體管理，指標包括尿素氮、中心靜脈壓、心率、血壓、尿量等。

對于輸液量，日本［3］、世界急診外科年會［34］、美國［35-36］、我國［24］等指南有不同的見解。日本指南認為在入院24 h內應當輸入4.8 L/d（200 mL/h）的液體，而我國指南則更為積極［5～10 mL/（kg·h）］，最初30～45 min可按20 mL/kg速度輸液；一項大型觀察性研究也認為在起病4 h內輸入1 L以上的液體可以有效改善患者預后［37］。一致的是，輸液量應該隨患者的耐受程度及疾病狀況，按目標導向性液體進行調整，在允許的情況下盡可能積極輸液。首選的液體都是等滲晶體液，這可以降低輸血、透析等的應用率［38-39］。多項研究認為，林格乳酸溶液可能更優于晶體液［40-42］，但指南中普遍認為證據不足，暫未納入指導，有待可靠的研究補充證據。

2.5 避免預防性使用抗生素

2021版指南［3］指出：（1）對于輕癥胰腺炎，不建議預防性使用抗生素；（2）對于重癥AP或壞死性胰腺炎，預防性使用抗生素不能改善病死率和感染性并發癥發生率；（3）膽石性胰腺炎并發膽管炎的情況等，不推薦預防性使用抗菌藥物，而應在伴隨感染時作為治療藥使用。我國2021年指南對此持相同意見［24］。

早在2008年便有報道，預防性使用抗生素在感染性壞死的發生率和病死率上沒有優勢［43］。目前的共識均認為不推薦預防性使用抗生素［21，34，44］。2022年的一項薈萃分析［45］也指出，對于重癥AP的患者，預防組與不預防組的病死率和感染性胰腺或胰周壞死、并發感染、器官衰竭等事件的發生率均相近，因此不推薦預防性使用抗生素。一項RCT研究［46］顯示，基于患者第0、4、7天及以后每周的降鈣素原水平是否高于1.0 ng/mL，判斷患者是否應當使用抗生素，其余均按照指南［44］在感染發生時給予抗生素，降鈣素原指導組對比指南指導組的抗生素使用人數為［59例（45%）vs79例（63%）］，其危險差異為-15.6%（95%CI：?27.0% ～ ?4.2%，P=0.007 1）；療效的OD值為0.49（95%CI：0.29 ～ 0.83；P=0.007 7），即降鈣素原對AP的抗生素使用有指導作用，有成為新指標的潛力，這與我國2021版指南一致。

2.6 早期恢復血供

有研究表明，胰周血管并發癥與AP的嚴重程度、病死率相關，且死因多為器官衰竭［47-50］。急性壞死性胰腺炎可以導致內臟靜脈血栓形成（splanchnic vein thrombosis，SVT），可累及脾靜脈、門靜脈及腸系膜上靜脈［51］。SVT與AP的嚴重程度強相關（SVT病例在AP患者中占比：輕度0%，中重度24.6%，重度51.4%，P=0.001），而與高病死率具有一定聯系［51］。另一項研究表明，壞死性胰腺炎血管受累率高于水腫性胰腺炎（壞死性43.2%vs水腫性11.9%，P＜0.001）［49］。而系統性抗凝能降低SVT的發生率［50，52］。因此，可以通過AP患者入院時的增強CT檢查結果預測血管并發癥，并及早應對。

2021版指南指出，重癥AP的病死率從10.1%下降至6.1%，一項要點是早期恢復血供［3］。通過增強CT及早發現血管相關并發癥，并盡快進行干預，盡早恢復胰腺血供，能夠改善預后，且不會增加出血的風險［3，53］。一項前瞻性研究表明，對重癥AP患者在入院時常規使用全身系統性抗凝治療，能夠使其全身器官衰竭發生率降低（抗凝 23.7%vs不抗凝35.5%，P=0.03）、病死率降低（抗凝16.0%vs不抗凝20.6%，P=0.04），而且出血發生率比較差異無統計學意義（抗凝14.8%vs不抗凝19.2%，P=0.40）［54］。另一項前瞻性研究則表明，胰腺壞死的部位與血管血栓形成的部位存在明顯關聯，有80%的血栓發生在胰腺周圍組織水腫的部位［52］。然而，一項薈萃分析顯示，目前仍未能認為常規的系統性抗凝對重癥AP的病死率具有明確保護作用（抗凝7%vs不抗凝 6%，95%CI：?0.08～0.12，P=0.74，I2=0）［55］。綜上所述，筆者認為對于血管閉塞、血栓形成風險高的患者，及時給予抗凝治療對改善AP患者預后具有重要意義。

3 集束化管理措施與我國指南的比較

2021版指南指導下的低AP病死率達到世界領先水平，從新的角度指出了AP的診療方案——“集束化管理措施”，包括以下一系列AP診療的臨床指標：（1）在確診后的24 h內和 24 ～ 48 h的每個節點需反復評估；（2）對于重癥AP，考慮在確診后3 h內轉送有條件的醫療機構；（3）確診后3 h內結合病史、血液檢查、影像學檢查等鑒別胰腺炎的病因；（4）膽源性胰腺炎伴膽管炎，判斷梗阻嚴重，如黃疸進行性加重，應盡早選擇ERCP+EST處理；（5）對重癥AP，推薦在初次治療后3 h內進行增強CT檢查，判斷胰腺的影像改變及病灶范圍，進行CT等級嚴重程度的評分；（6）對于AP，應在發病后48 h內進行足量補液和監測［目標：維持平均動脈壓65 mmHg以上，尿量0.5 mL/（kg·h）以上］；（7）在AP治療中，需要實施疼痛管理；（8）對輕癥AP，不建議預防性使用抗生素；（9）對重癥AP，如果沒有禁忌證，確診后 48 h內可開始小劑量的腸內營養支持（次選經胃營養）；（10）對感染性胰腺壞死的介入治療，建議采取分次升階梯的治療。膽源性胰腺炎伴有膽囊結石，建議待胰腺炎消退后盡快實施膽囊切除術。其中，通過對胰周反復多點增強CT評估病情，建立如同卒中、心肌梗死的綠色通道管理措施，以及多管齊下的診療方案，是AP診療的新思路，也是減少病死率的要點［3］。

2021版指南［3］指出，遵守這些措施能有效降低重癥AP患者的病死率。一項調查表明，能夠實施8個以上項目的患者病死率為1.0%，未實施者的病死率為7.1%；7個以上項目的病死率為4.1%，未實施者的病死率為8.0%［56］。指南建議，應盡可能對每例AP患者適配“集束化管理措施”進行管理。

我國2021年指南［24］中提及，重癥AP的病死率仍高達13%～35%，并且仍在使用Ranson標準等較為老舊的評估方案，這已經落后于現代醫學的發展。我國指南認為，首次增強CT應在起病后72～96 h進行，其觀察點是壞死范圍，而非炎癥浸潤范圍，應用改良的CT嚴重指數（modified CT severity index，MCTSI）進行評估（表4），必要時行MRI輔助診斷，此方法更重視胰腺本身的病變，對胰周早期的炎癥改變并無特別的關注。然而，我國指南提出的基于MDT理念的綜合管理方案亦有自己的優勢，期望日后有更多有循記依據的研究驗證。

表4 改良的CT嚴重指數（MCTSI）

4 小結與展望

2021版指南提出了降低AP、特別是重癥AP病死率的行之有效的方案，其通過反復增強CT評估炎癥浸潤范圍（而不是壞死的范圍），進而判斷嚴重程度及預后的方法更是當前國內乃至世界上尚未被重視的。因此，這值得被進一步審視及驗證，需要進行多中心、大樣本量的研究驗證。在治療措施方面，各國的指南和研究都逐漸傾向于系統性綜合治療，為此需要建立AP綠色通道與轉診機制，這在目前世界上只有日本已較大規模實施，并且取得了良好的成效。避免常規預防性使用抗生素、盡早恢復腸內營養的觀點已經被越來越多的中心接受，這有利于改善患者的預后，減少再手術率。