臨床實驗室基于功效函數(shù)圖評價Westgard西格瑪規(guī)則中統(tǒng)計質(zhì)量控制程序性能

劉佳麗，王 薇，陳兵權(quán)，王治國（.北京醫(yī)院 國家老年醫(yī)學中心，國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心/北京市臨床檢驗工程技術(shù)研究中心，中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京 00730；.北京科臨易檢信息技術(shù)有限公司，北京 0000）

當實驗室使用檢測系統(tǒng)進行日常工作時，采用監(jiān)測工具以確保其性能穩(wěn)定以及錯誤患者結(jié)果的風險保持在可接受的低水平是非常重要的[1]。質(zhì)控規(guī)則是臨床實驗室用于判斷檢測結(jié)果在控與失控的工具。正確的選擇質(zhì)控規(guī)則和每批質(zhì)控測定個數(shù)有助于臨床實驗室識別出影響臨床決策的結(jié)果，從而提高患者結(jié)果的質(zhì)量水平[2]。多年來，科學家們一直在尋求更加簡單快捷的工具來幫助實驗室選擇合適的質(zhì)控規(guī)則。質(zhì)控規(guī)則的確定取決于實驗室檢驗項目的性能規(guī)范和檢測程序的分析性能[3]。“Westgard西格瑪規(guī)則”結(jié)合了經(jīng)典的西格瑪多規(guī)則邏輯判斷圖和西格瑪質(zhì)量水平，將檢測程序的性能規(guī)范和分析性能（精密度和正確度）相聯(lián)系，通過圖形形式能更加直觀地為不同西格瑪質(zhì)量水平推薦相應的質(zhì)控規(guī)則和質(zhì)控測定值個數(shù)，但是所推薦的質(zhì)控程序是否能達到質(zhì)量控制的目的，則需要我們對這些質(zhì)量控制方法的性能進行評價。

功效函數(shù)圖(power function graph)是完成這一任務的有效方法和有力工具[4]。不同的質(zhì)控規(guī)則和質(zhì)控測定值的數(shù)量有不同的功效曲線，因此通過功效函數(shù)圖可以直觀地顯示和比較不同統(tǒng)計質(zhì)量控制（statistical quality control，SQC)程序的失控特征[5]。計算機模擬研究[6]能對質(zhì)量控制方法的功效函數(shù)進行描述并能對方法的誤差檢出概率（probability for error detection，Ped）和假失控概率（probability for false rejection，Pfr）進行準確的定量[4]。為了更有效地應用功效函數(shù)圖進行臨床檢驗統(tǒng)計質(zhì)量控制方法的評價和設計，我中心（國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗中心）開發(fā)了臨床檢驗定量測定室內(nèi)質(zhì)量控制程序設計軟件，利用計算機模擬程序模擬不同的誤差條件下的功效曲線，定量地判斷分析批失控的概率（Ped和Pfr），從而在質(zhì)控方法性能特征的基礎上比較不同質(zhì)量控制方法的相對性能，為臨床實驗室選擇質(zhì)量控制方法提供依據(jù)。本研究將使用此軟件中的功效函數(shù)圖對Westgard 西格瑪規(guī)則圖中統(tǒng)計質(zhì)量控制規(guī)則性能特征進行分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象 兩個濃度水平質(zhì)控品的Westgard西格瑪推薦規(guī)則：6σ 質(zhì)量水平推薦13s（N=2，R=1）規(guī)則，5σ～質(zhì)量水平推薦13s/22s/R4s（N=2，R=1）規(guī)則，4σ～質(zhì)量水平推薦13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1 或N=2，R=2）規(guī)則，3σ～質(zhì)量水平推薦13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2 或N=2，R=4）規(guī)則。

1.2 開發(fā)功效函數(shù)圖軟件

1.2.1 功效函數(shù)圖的模擬產(chǎn)生：收集實際的質(zhì)量控制數(shù)據(jù)，剔除離群值計算均值±標準差（±s）（批內(nèi)標準差sw，批間標準差sb和總標準差st），x估計質(zhì)量控制物濃度的真值μ，s估計分析方法的固有隨機誤差σ，確定分析批中質(zhì)量控制測定值的個數(shù)(N)；計算不同質(zhì)量控制規(guī)則的質(zhì)控限。向μ 加入誤差分量來模擬質(zhì)控測定值，對于穩(wěn)定的分析性能，加入的只是方法固有的隨機誤差，使用計算機隨機數(shù)字生成器生成具有要求分布的多組數(shù)據(jù)。共模擬1 000 批的正態(tài)(0，1)隨機數(shù)；應用所選的質(zhì)量控制規(guī)則來判斷模擬數(shù)據(jù)是否失控，該誤差下的失控批數(shù)除以總批數(shù)得到的概率為Pfr。對于不穩(wěn)定的條件下模擬的測定值，通過加入0.5，1，1.5，2，2.5，3，3.5，4，4.5 和5 倍的st，模擬系統(tǒng)誤差分析干擾的影響；加入1.25，1.5，1.75，2，2.25，2.5，2.75 和3 倍的sw，模擬隨機誤差的影響；應用所選質(zhì)控規(guī)則的失控標準來判斷模擬數(shù)據(jù)是否失控，將每一誤差水平的失控批數(shù)除以總批數(shù)得到每個誤差水平的失控概率Ped。

由于臨界系統(tǒng)誤差△SEc=（TEa-|Bias|）/CV-1.65，西格瑪（σ）=(TEa-|Bias|)/CV，結(jié)合兩個公式△SEc=σ-1.65。以Ped為Y坐標軸，以臨界誤差大小和西格瑪值為主、次X坐標軸，繪制功效函數(shù)圖，Y軸的截距為Pfr。

1.2.2 軟件的適用性和應用環(huán)境：軟件提供了18種對隨機誤差敏感和26 種對系統(tǒng)誤差敏感的質(zhì)控單規(guī)則，實驗室可按需對多個單規(guī)則進行聯(lián)合選擇，也可直接選擇24 種常見的組合規(guī)則。質(zhì)控測定值個數(shù)N可選擇1～20 內(nèi)的整數(shù)。

1.3 方法 使用臨床檢驗定量測定室內(nèi)質(zhì)量控制程序設計軟件中功效函數(shù)圖，對兩個濃度水平質(zhì)控品Westgard 西格瑪質(zhì)控規(guī)則中，不同西格瑪質(zhì)量水平推薦的質(zhì)量控制程序：σ ≥6 為13s（N=2，R=1），5 ≤σ ＜6 為13s/22s/R4s（N=2，R=1），4 ≤σ ＜5 為13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1 或N=2，R=2），3 ≤σ ＜4 為13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2或N=2，R=4）規(guī)則進行模擬，在軟件中勾選以上全部質(zhì)量控制程序（質(zhì)控規(guī)則和N），并錄入允許總誤差TEa（%）、偏倚Bias（%）和變異系數(shù)CV（%），模擬出功效函數(shù)圖在3σ，4σ，5σ 和6σ 不同西格瑪質(zhì)量水平下的Ped和Pfr。

1.4 性能評價原則 以Ped≥0.90（檢出醫(yī)學上重要誤差的概率≥90%），同時滿足Pfr≤0.05（5%）為目標，評價不同質(zhì)量控制程序的性能。

2 結(jié)果

2.1 6σ質(zhì)量水平的Westgard 西格瑪推薦規(guī)則的功效函數(shù)圖模擬結(jié)果 當σ 值≥6（即處于六西格瑪質(zhì)量水平，圖1 中垂直線及其右側(cè)部分）時，所有的質(zhì)量控制程序所對應縱坐標均接近1.0（Ped均接近100%），而Y軸的截距所對應的Pfr均＜5%。所有的質(zhì)量控制程序均能滿足目標質(zhì)量要求，顯然，Westgard 西格瑪規(guī)則圖推薦的13s（N=2，R=1）質(zhì)量控制程序（即每批2 個質(zhì)控測定值，每個濃度水平1 個測定值）最為簡單，能最大程度的減少工作量同時滿足目標質(zhì)量要求。

圖1 6σ 質(zhì)量水平Westgard 西格瑪推薦規(guī)則功效函數(shù)圖的模擬結(jié)果

2.2 5σ 質(zhì)量水平的Westgard 西格瑪推薦規(guī)則的功效函數(shù)圖模擬結(jié)果 見圖2。向σ 值為5 的模擬結(jié)果中加入σ=6 的垂直虛線，通過兩條垂直線截斷5 ≤σ ＜6 區(qū)間，除13s（N=2，R=1）規(guī)則外，所有的質(zhì)控規(guī)則所對應縱坐標均＞0.9，Ped均可達95%以上，Y軸的截距所對應的Pfr均＜5%。選擇Westgard 西格瑪規(guī)則圖推薦的13s/22s/R4s（N=2，R=1)質(zhì)量控制程序（即每批2 個質(zhì)控測定值，每個濃度水平1 個測定值）是在滿足目標質(zhì)量要求的前提下相對簡單的規(guī)則。值得注意的是在σ 值達到5.65 后，13s（N=2，R=1）規(guī)則可作為更優(yōu)的選擇。

圖2 5σ 質(zhì)量水平Westgard 西格瑪推薦規(guī)則功效函數(shù)圖的模擬結(jié)果

2.3 4σ 質(zhì)量水平的Westgard 西格瑪推薦規(guī)則的功效函數(shù)圖模擬結(jié)果 見圖3。圖3 中有σ=4 的垂直直線和σ=5 的垂直虛線，在4 ≤σ ＜5 時，僅13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1）和13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2 或N=2，R=4）可滿足質(zhì)量要求。13s/22s/R4s/41s（N=2，R=2）質(zhì)量控制程序雖滿足Pfr要求，當σ值=4 時，Ped為86%左右，但隨著西格瑪值的增加，σ ≥4.15 左右時，Ped達到90%的質(zhì)量要求。而選擇Westgard 西格瑪規(guī)則推薦的13s/22s/R4s/41s規(guī)則仍然是在滿足質(zhì)量要求的前提下最簡單的規(guī)則。

圖3 4σ 質(zhì)量水平Westgard 西格瑪推薦規(guī)則功效函數(shù)圖的模擬結(jié)果

2.4 3σ 質(zhì)量水平的Westgard 西格瑪推薦規(guī)則的功效函數(shù)圖模擬結(jié)果 見圖4。圖4 中有σ=3 的垂直直線和σ=4 的垂直虛線，當σ 值在3～4范圍內(nèi)，所有的推薦質(zhì)量控制程序都是不能滿足Ped≥0.90，同時Pfr≤0.05 的。但σ ≥3.65 左右時，使用Westgard 西格瑪規(guī)則推薦的13s/22s/R4s/41s/8x（N=4，R=2 或N=2，R=4）或13s/22s/R4s/41s（N=4，R=1），是可以滿足Ped要求的。而對于σ 為3.5左右甚至接近3 的，使用復雜的規(guī)則和較多的質(zhì)控測定值個數(shù)都不能滿足質(zhì)量要求，西格瑪處于此水平的實驗室應首先提高其分析性能。

圖4 3σ 質(zhì)量水平Westgard 西格瑪推薦規(guī)則功效函數(shù)圖的模擬結(jié)果

3 討論

在傳統(tǒng)的統(tǒng)計質(zhì)量控制計劃方法中，當系統(tǒng)誤差△SE 的大小足夠產(chǎn)生5%的錯誤結(jié)果時，臨界系統(tǒng)誤差△SEcrit 就出現(xiàn)了。YAGO 等[7]將檢出臨界系統(tǒng)誤差的概率表示為Ped。功效函數(shù)圖是分析批失控概率（Ped和Pfr）與該批發(fā)生臨界隨機或臨界系統(tǒng)誤差大小關(guān)系的圖，即表示統(tǒng)計功效與臨界分析誤差大小的關(guān)系。功效函數(shù)圖可以用來評價質(zhì)量控制程序的質(zhì)量[6]，同時功效函數(shù)圖也是建立質(zhì)量控制方法選擇和設計表格和操作過程規(guī)范圖的基礎[4]。由于每個項目的質(zhì)量要求和檢測水平都不同，所以當使用相同的質(zhì)控規(guī)則時，其檢測性能是不一樣的，如果需要達到一定的檢測功效，不同的檢測項目應根據(jù)其檢測水平和質(zhì)量要求選擇合適的室內(nèi)質(zhì)量控制（internal quality control，IQC）方法[8]。經(jīng)典的選擇統(tǒng)計質(zhì)量控制程序是通過控制臨界系統(tǒng)Ped≥90%，同時維持Pfr盡可能低[9]。

Westgard 西格瑪規(guī)則圖與經(jīng)典的Westgard 多規(guī)則邏輯判斷圖相比區(qū)別在于：刪除了12s啟動規(guī)則并增加了西格瑪度量。通過西格瑪計算公式σ=(TEa-|Bias|)/CV可以看出，西格瑪度量值可描述測量程序的精密度和正確度與質(zhì)量要求之間的關(guān)系，根據(jù)不同的西格瑪值，選擇適當?shù)馁|(zhì)控規(guī)則和每批質(zhì)控測定值個數(shù)。2018年Westgard 西格瑪規(guī)則已經(jīng)納入室內(nèi)質(zhì)量控制行業(yè)標準[10]中，本研究所開發(fā)的軟件以Ped為Y坐標軸，X軸的主次坐標軸分別代表臨界誤差和西格瑪值。將西格瑪質(zhì)量水平和臨界誤差大小有機結(jié)合，模擬不同西格瑪質(zhì)量水平的推薦規(guī)則的功效曲線，定量的驗證了Westgard 西格瑪推薦質(zhì)控規(guī)則檢出誤差的性能，Westgard 西格瑪圖中推薦的規(guī)則是在滿足Ped和Pfr質(zhì)量要求的前提下最簡單的規(guī)則。值得注意的是，當西格瑪值較低，實驗室不應追求更加嚴格的質(zhì)控規(guī)則，而是要進一步提高分析系統(tǒng)的性能[11]。實驗室應當從西格瑪值的三要素入手，研究影響B(tài)ias 和CV的原因并進行改進，其次可以考慮更換精密度和準確度更好的方法，或者查看質(zhì)量目標TEa 是否過于苛刻并加以調(diào)整。

實驗室結(jié)合項目的西格瑪質(zhì)量水平，可以使用Westgard 西格瑪規(guī)則簡單直觀地選擇室內(nèi)質(zhì)控規(guī)則和質(zhì)控品測定值個數(shù)，極大的方便了日常工作，Westgard 西格瑪規(guī)則的出現(xiàn)，使室內(nèi)質(zhì)控方法的設計更加多元化。同時本研究所開發(fā)使用的軟件同時適用于三個水平質(zhì)控品的Westgard 西格瑪規(guī)則的性能驗證，未來將對其進行進一步的模擬和驗證。

正確的實施SQC 起點是選擇正確的實踐（質(zhì)控規(guī)則、質(zhì)控測定值的數(shù)量、質(zhì)控頻率或批長度）[12]。良好實驗室規(guī)范(good laboratory practice，GLP）要求每個實驗室設計一個定制的個性化質(zhì)量控制計劃（individualized quality control plan，IQCP），一個基于從西格瑪度量分析中獲得的西格瑪值的方案[13-14]。實驗室可根據(jù)各項目的西格瑪質(zhì)量水平，使用Westgard 西格瑪推薦規(guī)則進行室內(nèi)質(zhì)量控制。