三寶護童羹對變應性鼻炎幼鼠模型細胞免疫機制的影響研究

陽成琳 陳利 馮喬芳 冉志玲

摘要：目的 通過免疫因子及蛋白表達水平變化探討三寶護童羹制劑（SBHTG）對卵蛋白（OVA）致SD幼鼠過敏性鼻炎（AR）肺脾氣虛型模型的治療作用及機制研究。方法 將 32 只2-3周齡SPF級 SD 大鼠分為A組：空白組，B組：模型組，C組：西藥組，D組：中藥組，每組各8只。適應性喂養5d后，除A組給予生理鹽水模擬造模外，其余各組給予全身致敏+局部致敏法共計21d，自第15d起開始給藥物干預，14d后處理。通過HE染色法評價鼻黏膜的病理形態學，以ELISA檢測鼻炎相關細胞因子水平變化，取脾臟運用Western blot法檢測炎癥相關蛋白水平變化。結果 與A組比較，B組幼鼠鼻部癥狀評分、血清IL-4及IgE含量顯著升高（P<0.01），三寶護童羹制劑及氯雷他定干預后顯著回調；血清中INF-γ含量及脾臟中Foxp3蛋白表達顯著降低（P<0.01），三寶護童羹制劑及氯雷他定干預后顯著上升。C、D組幼鼠鼻部癥狀評分、血清Ig E及IL-4水平下降明顯（P<0.01）；C、D組幼鼠血清INF-γ含量顯著降低（P<0.01）；C、D組脾臟組織中Foxp3蛋白表達顯著升高（P<0.01）；C、D組鼻黏膜上皮纖毛較模型組整齊連續，上皮水腫情況、杯狀細胞及EOS浸潤較B組減輕。結論 推斷三寶護童羹可有效調控變應性鼻炎模型幼鼠免疫功能，這可能與上調INF-γ水平及Foxp3蛋白表達水平，下調IL-4、IgE水平有關。

關鍵詞：變應性鼻炎；三寶護童羹；Foxp3蛋白；γ干擾素；白細胞介素 4；免疫球蛋白E

中圖分類號：R765.21

文獻標志碼：A

文章編號：1007-2349（2024）01-0085-08

Effect of Sanbao Hutong Decoction on Cellular Immune Mechanism

of Allergic Rhinitis In Young Rat Model

YANG Cheng-lin，CHEN Li，FENG Qiao-fang，RAN Zhi-ling

（1. Southwest Medical University，Luzhou 646000，Sichuan，China; 2. Changning Hospital of Traditional Chinese Medicine，

Changning 644300，China;3. The Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine，Southwest Medical University，Luzhou 646000，China）

【Abstract】Objective： To study the therapeutic effect and mechanism of Sanbao Hutong Decoction （SBHTG） on allergic rhinitis （AR） model of qi deficiency of lung and spleen in SD young mice induced by OVA through the changes of immune factors and protein expression levels. Methods： 32 SPF SD rats aged 2-3 weeks were divided into blank group A，model group B，western medicine group C and Chinese medicine group D，8 rats each group. After 5 days of adaptive feeding，except for group A，the other groups were given systemic sensitization+local sensitization method for 21 days，drug intervention began on the 15th day，and the treatment was given 14 days later. The pathological morphology of nasal mucosa was evaluated by HE staining，the changes of rhinitis related cytokines were detected by ELISA，and the changes of inflammatory related proteins were detected by Western blot. Results： Compared with those of group A，the nasal symptom score，serum IL-4 and IgE contents were significantly increased in group B （P<0.01），and significantly decreased after intervention with Sanbao Hutong Decoction and loratadine. INF-γ content in serum and Foxp3 protein expression in spleen were significantly decreased （P<0.01），and were significantly increased after intervention with Sanbao Hutong Decoction and loratadine. Nasal symptom scores，serum IgE and IL-4 levels of the rats in groups C and D were significantly decreased （P<0.01）. Serum INF-γ content in groups C and D was significantly decreased （P<0.01）. The expression of Foxp3 protein in spleen tissues of groups C and D was significantly increased （P<0.01）. The nasal mucosal cilia in groups C and D were more orderly and continuous than those in the model group，and the epithelial edema，goblet cells and EOS infiltration were less severe than those in group B. Conclusion： It is concluded that Sanbao Hutong Decoction can effectively regulate the immune function of young mice with allergic rhinitis model，which may be related to up-regulating INF-γ level and Foxp3 protein expression level，and down-regulating IL-4 and IgE level.

【Key words】Allergic Rhinitis; Sanbao Hutong Decoction; Foxp3 Protein; γ Interferon; Interleukin 4; Immunoglobulin E

兒童變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）以鼻癢、流涕、噴嚏為主要癥狀，常在接觸變應原后發作，具有高發病率及高復發率的特點。兒童AR是由免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）介導免疫細胞釋放化學介質誘發的Ⅰ型變態反應炎性疾病。隨著分子免疫學的發展，現已證實AR發病機制與Th1/Th2免疫失衡及Treg細胞分化下調密切相關。目前世界范圍內AR患者已超過5億，我國華中地區兒童患病率最高（17.20%），華東地區患病率最低為（13.94%）。目前臨床治療兒童AR多用鼻內激素及組胺藥物，雖起效快速但無法降低復發概率。相關文獻表明兒童AR降低了患兒的生活質量，亦可誘發一系列變態反應性疾病，因此盡快探尋長效、經濟、溫和的兒童AR的治療方法至關重要。

有研究表明，較于西藥來說，中藥治療兒童AR毒副作用更小、遠期療效穩定。臨床小兒鼻鼽以脾肺兩虛證最為常見，導師在參苓白術散基礎上進行加減化裁，得出治療小兒鼻鼽臨床療效顯著、具備良好的社會效益的三寶護童羹（SBHTG），其具有培土生金、肺脾同治之效。因此致力于開展關于調控Th1/Th2細胞失衡及上調Treg細胞分化的免疫學研究，從中醫藥入手，積極尋找治療兒童AR的藥物關鍵靶點，為三寶護童羹有效治療兒童AR提供科學依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 SPF級SD雌性大鼠的2～3周幼鼠（50 g±5）g，32只，購于西南醫科大學動物實驗中心，動物許可編號：SYXK（川）2018-065；飼養于西南醫科大學動物房，飼養環境：溫度20℃～26℃，濕度40%～70%，飼養期間正常進食、飲水。

1.2 實驗藥品

1.2.1 中藥 三寶護童羹（山藥10 g，黃精10 g，茯苓10 g，白扁豆10 g，薏苡仁10 g，陳皮6 g，蓮子6 g，大棗6 g）免煎顆粒劑型購于西南醫科大學附屬中醫醫院中藥房。將三寶護童羹制備為生藥量濃度10.12 g/mL。

1.2.2 西藥 氯雷他定片，購自西南醫科大學附屬中醫院第一西藥房，5mg/袋，海南普利制藥股份有限公司（批號：H20110018）。使用蒸餾水溶解后稀釋為濃度 0.1mg/mL。

1.3 實驗試劑 見表1。

1.4 實驗儀器 見表2。

1.5 方法

1.5.1 幼鼠AR造模 采用“全身致敏+局部致敏法”建立變應性鼻炎模型后將卵白蛋白（OAV）30 mg、AL（OH）3 3 g和100 mL 0.9%生理鹽水混合后注釋計量為0.01 mL·g，腹腔注射初次免疫，第15 d雙側鼻孔給予 4%OVA 200μg（50 μL）滴鼻加強免疫。

1.5.2 肺脾氣虛造模 肺氣虛模型：參考《實用中醫證候動物模型學》，購置80cm×40cm×40cm PVC材料收納盒，一雙孔艾灸盒，每次點燃2根香煙固定在艾灸盒內，將艾灸盒放置于收納盒中，進行煙熏，每次煙熏30 min，每次8只，共14 d。脾氣虛模型：參考《實用中醫證候動物模型學》，給予大黃苦寒泄下法建立，西南醫科大學附屬中醫醫院制劑室熬制濃度15%大黃液，以0.1 mL/10 g進行灌胃，每天1次，共7 d。

1.5.3 分組及給藥 選取32只雌性幼鼠隨機成4組，每組8只，分別為A組：空白組，B組：模型組，C組：西藥組，D組：中藥組。C組予地氯雷他定干混懸劑0.525 g·kg，D組予三寶護童羹制劑7.14 g·kg。A組與B組同期給予等量生理鹽水。

1.5.4 檢測步驟

1.5.4.1 行為學觀察 AR造模評價：鼻部癥狀激發后觀察10min，采用疊加量化積分法見表3，總分≥5分則為造模成功。

1.5.4.2 肺脾氣虛造模評價 觀察幼鼠出現便溏、脫肛、飲食減少、體重增加較空白組減慢、倦臥、萎靡等脾氣虛及行動遲緩、蜷伏不動等氣虛癥狀則視為成功。

1.5.4.3 標本采集及處理 在末次灌胃給藥24 h后取材。將大鼠麻醉成功后采集腹主動脈血液約5 mL，靜置2 h，3500 r/min離心15 min后-80℃冰箱保存。剝離大鼠脾臟，裝入凍存管中置于-80℃冰箱保存。

取大鼠鼻黏膜，4%多聚甲醛固定，脫水石蠟包埋，切片，蘇木精-伊紅染色后觀察。

1.5.4.4 鼻組織形態學測定 取大鼠鼻黏膜進行HE染色，顯微鏡下觀察鼻黏膜組織病理學改變。

1.5.4.5 細胞免疫因子測定 參照 ELISA試劑盒說明書，按步驟檢測大鼠血清IL-4、INF-γ、IgE水平。

1.6 Western blot法檢測大鼠脾臟Foxp3蛋白表達水平 取大鼠脾臟組織，提取總蛋白，BCA法測定蛋白濃度，進行SDS-PAGE電泳，轉膜后脫脂奶粉封閉1h，加入一抗Foxp3（1∶1000），4℃孵育過夜，二抗室溫孵育1h，TBST洗膜，二抗室溫孵育1h，TBST洗膜，加入ECL發光顯色液，放入暗室，置入凝膠成像系統（bio-rad）成像拍照，用凝膠成像系統分析蛋白及內參β-actin表達條帶的灰度值。

1.7 統計學方法 運用SPSS27.0統計學軟件進行統計學分析，本實驗數據為計量資料，樣本量<50，故選擇夏皮洛-威爾克（Shapiro-wilk，S-W）進行正態性檢驗，符合正態分布以（x±s）表示，若方差齊則2組數據采用獨立樣本t檢驗，多組數據采用單因素方差分析；若方差不齊，采用t＇檢驗；不服從正態分布者，采用非參數Kruskal-wallis檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組大鼠鼻部癥狀評分結果 A組、B組、C組、D組鼻部癥狀評分分別為（0.4±0.5）分、（6.9±0.6）分、（3.0±0.8）分、（3.1±0.8）分，B組、C組、D組評分差異顯著（P<0.001），C組及D組之間評分差異無統計學意義（P>0.05），可以說明D組及C組均可明顯減輕鼻部癥狀，見表 4、圖 1。C組及D組與B組之間評分差異顯著（P<0.001），C組及D組之間評分差異無統計學意義（P>0.05），可以說明D組及C組均可明顯減輕鼻部癥狀。

2.2 HE染色形態學觀察 變應性鼻炎的炎癥損傷主要表現為鼻黏膜局部的組織重塑。本實驗結果顯示，變應性鼻炎動物模型組鼻黏膜上皮結構紊亂且不完整，纖毛粗細不一，出現上皮細胞固縮、壞死甚至脫落現象，可見明顯腺體增生、腫脹、出血及嗜酸性粒細胞等炎性細胞浸潤，顯示出鼻黏膜組織重塑特征；空白組大鼠鼻黏膜組織結構完整、平滑且排列整齊，腺體大小正常，未見明顯炎性細胞浸潤、上皮壞死脫落及明顯血管擴張或充血現象；與模型組相比，中藥、西藥組纖毛脫落現象減少，仍有少許腺體增生，血管稍擴張，組織水腫較模型組明顯好轉，而上皮細胞排列較整齊，其組織重塑現象減輕，見圖 2。

2.3 干預后各組IL-4、INF-Y、IgE水平比較 C組與D組IgE水平較B組水平顯著降低（P<0.05）；D組較C組IgE水平差異無統計學意義（P>0.05）。說明地氯雷他定可有效降低IgE水平；地氯雷他定較三寶護童羹降低IgE水平效果明顯。見圖 3。與A組相比，B組血清中INF-γ含量顯著降低（P<0.05），IL-4含量顯著升高（P<0.05）；與B組相比，C、D組血清中INF-γ含量顯著升高（P<0.05），D組與C組IFN-γ水平差異無統計學意義（P<0.05）；與B組相比，C、D組血清中IL-4含量降低（P<0.05），且D組變化顯著于C組（P<0.05），兩者差異顯著（P<0.001）；說明地氯雷他定及三寶護童羹均可有效降低IL-4水平、提高IFN-γ水平，三寶護童羹降低IL-4水平明顯于地氯雷他定，地氯雷他定提高IFN-γ水平明顯于三寶護童羹。見表5、圖4、圖5。

2.5 各組大鼠幼鼠脾臟中Foxp3蛋白表達水平比較

結果由圖6、表6所示，Foxp3蛋白表達水平H=25.636，P<0.001，說明四組數據之間存在統計學差異，以中位數（P25，P75）做表。B組Foxp3蛋白表達水平較空白組明顯下降（P<0.001），C組及D組Foxp3蛋白表達水平均模型組上升（P<0.01），C組與D組之間Foxp3蛋白表達水平差異無統計學意義（P>0.01）。

3 討論

文獻研究表明AR已經成為兒童主要的呼吸道炎性疾病，且常伴發或繼發多種并發癥或疾病。近年來研究表明，中醫在治療AR方面具有長效、安全、毒副作用小、價格低廉等西醫治療無法兼顧的優勢。我們的前期研究已證實，三寶護童羹制劑對于機體的減少呼吸系統疾病發生、腸道免疫及細胞免疫功能都具有正向調節作用。多種炎癥及免疫細胞因子參與了在AR的發病過程，當前Th1/Th2免疫失衡及Treg分化是AR發病的研究熱點。因此本研究繼承了前期研究的基礎，運用三寶護童羹治療AR幼鼠（肺脾氣虛型）并觀察治療前后Th1/Th2免疫失衡的下游細胞因子INF-γ、IL-4及Treg細胞的上游轉錄因子Foxp3蛋白水平的變化情況，進一步明確了三寶護童羹治療兒童AR與糾正Th1/Th2免疫失衡及上調Treg細胞分化有關，為三寶護童羹治療兒童 AR 提供免疫學相關依據。

兒童變應性鼻炎在中醫屬于“鼻鼽”范疇，是內外因共同作用的結果，外因責之于外感邪氣，內因責于小兒肺、脾、腎不足的生理特點密切相關。導師冉志玲教授依據“百病皆由脾胃生”的觀點提出本病由肺脾腎三臟所致，其中以脾虛為核心。小兒臟腑嬌弱、脾本不足，加之生長發育旺盛、脾胃負擔繁重，每當飲食、用藥稍有不慎，脾胃受損，百病遂生；小兒肺本不足，脾肺為母子之臟，脾氣不足導致肺氣更虛、抗邪能力進一步減弱；腎為先天之本，決定先天稟賦，稟賦不足則體質虛弱不耐邪侵。凡表虛不能衛外者，當先建立中氣，以脾旺蔭護五臟，表自固而邪不干。導師冉志玲教授總結多年臨證經驗：小兒鼻鼽由肺脾氣虛為主，故治療上以培土生金，健脾益肺為主，使脾胃健而邪自去，同時正氣存內，可減少復發；以“健脾益氣，補肺益腎”為法自擬藥膳方三寶護童羹治療過敏性鼻炎患兒，并在臨床上取得滿意療效，且因其藥食同源，味道甘美，簡便價廉，為廣大患兒及家屬廣泛接受。

三寶護童羹組成為山藥10 g，黃精10 g，茯苓10 g，白扁豆10 g，薏苡仁10 g，陳皮6 g，蓮子6 g，大棗6 g。據研究顯示，山藥的主要成分為山藥多糖，山藥蛋白及皂苷類：其中山藥多糖可有效減少炎癥因子分泌，阻斷炎癥信號通路以抗炎；還能促進脾淋巴細胞增殖及分化從而強化T淋巴細胞的增殖，提高優勢細胞因子分泌水平，最終能使機體免疫力增強。黃精中多糖及皂苷是起作用的主要成分，其中黃精多糖可正向調節B淋巴細胞的免疫球蛋白分泌能力。茯苓中有效成分：茯苓多糖能增加血清中免疫球蛋白水平，從而增強免疫；茯苓多糖和茯苓三萜亦可通過抑制傷處肉芽腫的形成而起到抗炎作用。薏苡仁多糖能促進NK細胞活性及增殖功能，增強免疫、降低血管通透性及炎癥因子分泌水平起到抗炎作用。有研究指出了陳皮“走竄”之性，故其能起到運脾之效，其主要成分為陳皮苷，其中陳皮揮發油可解痙平喘，抗組胺。蓮子多酚具有抗氧化、抑制沙門氏菌及大腸桿菌的作用。體外實驗表明大棗多糖能抑制促炎因子的釋放、增強體液免疫和細胞免疫。

IgE即是免疫球蛋白E，是免疫球蛋白類型中的一種主要，其介導Ⅰ型變態反應的發生，與變態反應、寄生蟲感染及皮膚過敏等有關。IgE在AR發病機制：變應原進入機體后，被抗原呈遞細胞吞并激活B淋巴細胞，導致變應原特異性IgE的產生，IgE附著于肥大細胞和嗜酸性粒細胞表面，當再次接觸變應原后，IgE與受體結合交聯，激活肥大細胞、EOS釋放組胺和白三烯等炎癥遞質，進而刺激鼻黏膜引發鼻癢、噴嚏、流涕等癥狀。本文實驗表明，與模型組比較，西藥、中藥組血清中IgE含量顯著降低，且中藥組比西藥組IgE含量降低變化顯著，表明三寶護童羹能夠通過減少變應原特異性IgE的產生，抑制了IgE介導的免疫反應，從而有效阻止AR發生。

IL-4主要是由CD4T或活化的肥大細胞產生，其能促進T、B細胞增殖和誘導黏附分子表達。IL-4能增強B細胞對細胞的抗原遞呈作用，抑制嗜酸粒細胞凋亡，促進體液免疫應答，特別是促進IgE介導的免疫反應。研究表明，IL-4為Ig E的正性調節因子，IL-4的過度分泌，可導致AR患者血清中IgE合成過多。有實驗證明IL-4、Ig E均參與AR的免疫發病機制，所以降低IL-4含量，可減少IgE合成，成為了防治AR的重要途徑之一。INF-γ又稱免疫干擾素或Ⅱ型干擾素，是抗原或有絲分裂原等刺激T細胞而產生的具有免疫調節、抗病毒及抗腫瘤活性的糖蛋白，它能廣泛地使各種類型的細胞表達，放大免疫應答的識別階段，促進T和B淋巴細胞分化，促進細胞毒性T細胞成熟并刺激B細胞分泌抗體，激活中性粒細胞，除此之外它還是單核吞噬細胞、NK細胞、血管內皮細胞的激活因子及IgE的拮抗因子。它可以阻止IL-4過度分泌而介入的IgE的生成，從而壓制機體內IgE的產生，減少AR發生概率或緩解AR癥狀。INF-γ和IL-4分別是Th1和Th2細胞分泌的標志因子，在正常機體中，INF-γ主要由Th1細胞產生，調節細胞免疫；IL-4主要由Th2細胞產生，調節體液免疫。Th2型細胞的一個重要作用機制是生成IgE和形成以IgE為基礎的嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）與肥大細胞介導的免疫反應，如：變應性鼻炎，Th2細胞因子在AR的免疫病因學中起著重要的作用。Th1/Th2細胞因子分泌失調也是多種免疫炎癥疾病的發病基礎，如反復上呼吸道感染。前期孫漣瑋研究表明研究表明三寶護童羹可有效的提高反復呼吸道感染患兒的免疫力，降低呼吸道感染的發生率；呂茂林研究表明三寶護童羹可捅過調節腸道菌群及免疫功能防治反復呼吸道感染。同樣劉慧霞研究表明患兒免疫力的提升與變應性鼻炎治療呈正相關。本文實驗表明，與模型組比較，西藥、中藥組血清中INF-γ含量顯著升高，IL-4及IgE含量顯著降低，且中藥組比西藥組IL-4含量降低變化顯著，這說明三寶護童羹能夠逆轉變應性鼻炎幼鼠血清中Th2細胞因子相對Th1細胞因子的免疫反應優勢，使二者趨于正常。表明三寶護童羹能夠通過抑制Th2細胞因子，上調Th1細胞因子表達，從而糾正Th1/Th2免疫失衡，有效的增加抗炎細胞因子分泌、抑制炎性介質，抑制了過度免疫反應，最終一定程度上阻斷AR發病途徑、減輕AR發病癥狀、降低AR發病概率。

Foxp3是Treg細胞的特征性轉錄因子，是Treg細胞發育和功能維持的關鍵性調節基因，對其生長發育和健康的生理功能有著決定性的作用。而Treg細胞作為T細胞亞群的一種承擔了維持機體免疫穩態和限制過度免疫反應的重任，Foxp3的過表達最終可促進機體免疫耐受。就AR來說Foxp3是Treg上游的特異性轉錄因子，可促進Treg分化和成熟，發揮炎癥和免疫負向調控作用，維持免疫穩態。有研究證實Foxp3的數量減少和功能減弱都可以刺激AR的發病。近期的動物實驗證實，采用蛆提取物干預 AR模型小鼠后，Foxp3的表達增加，發現Treg分化也隨之增加，結果提示小鼠AR相關癥狀明顯緩解，并由此推斷Foxp3表達增加促進Treg分化，從而抑制AR過度的炎癥反應。Zhu X等有關哮喘的研究提示存在Treg和Foxp3 mRNA表達在哮喘機體中比例降低的現象，因此該團隊提出哮喘的發病概率和嚴重程度與Foxp3、Treg成負相關。有研究發現Foxp3蛋白表達下調竟樣出現在AR發病過程中，因此從發病機制角度來說，AR與支氣管哮喘相似度極高。由此推斷，AR炎癥反應的加劇，可能與Foxp3表達下調而導致Treg的分化減少呈正相關。本文經動物實驗研究發現，與模型組比較，西藥、中藥組脾臟組織中Foxp3蛋白表達顯著升高，且西藥組與中藥組無差別，這說明三寶護童羹和氯雷他定均可有效上調AR幼鼠脾臟中Foxp3蛋白表達。因此，綜合文獻報道和我們的實驗結果，我們合理推測AR幼鼠在經三寶護童羹治療后上調Foxp3蛋白表達，使得Treg細胞表達增強，最終下調Th2細胞因子從而抑制了AR的發生；變應性鼻炎幼鼠經三寶護童羹治療后Foxp3蛋白表達顯著上升，提示三寶護童羹對Treg細胞具有直接或者間接的調節作用，其具體機制有待于進一步研究。

綜上所述，三寶護童羹可有效減輕變應性鼻炎幼鼠癥狀，其機制可能與調控Th1/Th2細胞免疫失衡和上調Treg細胞表達有關。

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（收稿日期：2023-08-21）