基于數據挖掘探析中醫藥治療絕經綜合征的用藥規律※

趙靖昌 高纖維 陳思儒 徐蓮薇

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院婦科,上海 200030)

絕經綜合征(menopause syndrome,MPS)是指女性絕經前后出現的一系列癥狀,常見失眠、烘熱汗出、乏力、情緒低落、骨關節及肌肉疼痛等[1],年齡范圍為40～60歲,其本質為卵巢功能衰竭[2]。有研究顯示,40%～50%的婦女在絕經過渡期存在睡眠問題[3],焦慮、抑郁的患病率則分別為25.99%、12.62%[4],并且有患心血管疾病[5]、代謝綜合征[6]的風險。據統計,當前我國處于圍絕經期女性的數量約為1.3億,預計到2030年將達到2.8億,全球則將增長到12億[7]。現代醫學認為,MPS發病機制主要涉及神經遞質、內分泌、免疫、代謝、自由基、細胞凋亡等方面[8],針對其治療主要采用激素類藥物。MPS屬中醫學“臟躁”“郁證”“經斷復來”等范疇,認為本病是以腎虛為本,肝血不足為輔,同時與心、脾二臟相關,因臟腑功能失調,導致氣血運行不暢,陰陽失衡[9]。近年來,隨著數據挖掘技術的發展,其在中醫藥研究領域的應用也越來越廣泛[10]。目前臨床運用中醫藥治療MPS研究較多,但是關于中醫藥治療MPS的信息龐雜,各醫家對本病的用藥各異、標準不一,因此探索不同醫家治療MPS的共性具有重要意義。本研究通過數據挖掘的方法,探索中醫藥治療MPS的用藥規律,以期為臨床治療提供參考,并希望有助于后續對MPS的深入研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將時間設置為建庫以來至2021年4月,以“絕經綜合征”“圍絕經期綜合征”“更年期綜合征”“絕經前后諸癥”和“驗案”“醫案”“經驗”為關鍵詞,或者“絕經綜合征”“圍絕經期綜合征”“更年期綜合征”“絕經前后諸癥”和“中醫”“中西醫”和“臨床觀察”“臨床研究”“臨床療效”為關鍵詞,分別檢索中國知網(CNKI)、萬方數據服務平臺(Wanfang)、維普數據庫(VIP)及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)中文數據庫,以“menopausal syndrome”和“traditional chinese medicine”為主題詞,分別檢索PubMed及Web of Science英文數據庫,收集中醫藥治療MPS的相關文獻。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 治療MPS的公開發表的文獻(用法僅限口服),包括醫家經驗、臨床研究等,MPS的診斷應符合國內外公認的標準;文獻中所涉及的處方方藥完整;中藥在臨床對照研究中具有明顯的療效;中藥聯合其他非中藥療法治療MPS的文獻,結果證實中藥聯合非中藥療法的有效率高于單純非中藥療法治療;重復發表的文獻只取1篇。

1.2.2 排除標準 文獻中患者有其他嚴重原發病或并發癥;綜述類、動物實驗、會議、Meta類、科普類文獻;中藥聯合非中藥療法治療MPS的文獻,結果證實中藥聯合非中藥療法的有效率高于單純中藥治療;醫案中的復診方劑;單味中藥或中藥提取物的研究;針對治療MPS單一癥狀如失眠、骨質疏松等;人工絕經病例。

1.3 研究方法

1.3.1 數據處理 經過層層篩選,將符合上述納入和排除標準文獻中的處方,采用雙人雙錄原則錄入Microsoft Excel 2019表格,建立MPS方藥數據庫。藥物名稱、性味、歸經均參考《中藥學》教材和《中華人民共和國藥典》進行規范統一,如熟地錄為熟地黃、法半夏錄為半夏、煅牡蠣錄為牡蠣等。

1.3.2 數據分析 利用Microsoft Excel 2019對所有藥物進行頻數、性味歸經分析,所得結果采用chartcool進行繪圖,運用SPSS molder 18.0中的apriori算法對數據庫中的所有中藥進行關聯規則分析,再將使用頻次排名前30的中藥通過SPSS Statistics 25.0進行組間聯接的聚類分析。

2 結果

2.1 文獻篩選情況 經過相關搜索,CNKI獲得文獻1334篇,Wanfang獲得文獻1268篇,VIP獲得文獻128篇,CBM獲得文獻357篇,PubMed獲得文獻132篇,Web of Science獲得文獻98篇,再根據納入和排標準進行篩選,共獲得符合標準的文獻1162篇,涉及處方1463首。

2.2 藥物頻次統計結果 將1463首方劑的全部中藥進行統計,共獲得323味中藥,其中方劑使用頻次≥100首的藥物有56味,使用頻次前10的藥物分別為白芍(680次)、甘草(662次)、當歸(657次)、山茱萸(604次)、茯苓(591次)、熟地黃(579次)、山藥(497次)、生地黃(468次)、柴胡(463次)、女貞子(429次)。1463首方劑中使用頻次排名前30的藥物。見圖1。

圖1 1463首方劑中使用頻次排名前30的藥物

2.3 藥物性味與歸經情況 將1463首方劑323味中藥的性味及歸經情況進行統計發現,四氣中溫性藥物使用頻次最多,共24 097次,其次為寒性(6 487次)。五味中以甘味藥物使用頻次最多,共30 260次,其次為辛(23 731次)、苦(6 522次)。歸經以歸肝經藥物使用頻次最多,共30 156次,其次為腎(28 569次)、心(7 752次)、脾(6 922次)。見圖2。

圖2 藥物性味與歸經情況

2.4 關聯規則分析 通過apriori算法對323味中藥進行建模,以查找各藥物之間的關聯,經分析共得到二、三、四項關聯規則分別為7條、20條、9條。因為關聯藥物之間的準確性主要由置信度反映[11-12],因此按置信度排序得到20對核心藥對。其中“女貞子-墨旱蓮”的置信度最高,因此“女貞子-墨旱蓮”是中醫藥治療MPS的核心藥對。此外,“淫羊藿-仙茅”“知母-黃柏、淫羊藿”之間同樣關系密切。見圖3、表1。

表1 置信度排序前20的藥對

圖3 藥物關聯網絡圖

2.5 系統聚類分析 聚類分析可用于尋找數據之間的相似性,對1463首方劑中使用頻次排名前30的藥物運用IBM SPSS Statistics 25.0進行聚類分析并進行繪圖,從而得到新的治療MPS的藥物組合,經分析后得到8類藥物組合。見表2、圖4。

表2 聚類分析結果表

圖4 藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

本研究通過對中醫藥治療MPS組方的用藥頻次分析發現,所有處方中使用頻率最高的藥物為白芍。白芍養血柔肝,為肝經要藥,與女子“以肝為先天”理論相符[13]。其次為甘草、當歸、茯苓、熟地黃、山藥、生地黃、柴胡、女貞子、酸棗仁、山茱萸、枸杞、牡丹皮、牡蠣、淫羊藿等。甘草被稱為“國老”,除了調和諸藥,還具有補脾益氣的作用。山茱萸、熟地黃、生地黃、女貞子、枸杞、墨旱蓮、淫羊藿等均為補益肝腎常用藥。當歸既可以補血,又可以活血,為補血要藥。酸棗仁、龍骨等安神。柴胡為治療肝郁氣滯之要藥,與白芍相配,為治療少陽經之常用藥對。牡丹皮清虛火。牡蠣與龍骨相伍重鎮安神。323味中藥中四氣以溫居多,五味以甘味、辛味為主,歸經主歸肝、腎兩經,這些均與MPS肝腎虧虛、氣血不足、陰陽失衡的病因病機相符。

根據關聯規則獲得關聯性最強的核心藥對是“女貞子-墨旱蓮”“淫羊藿-仙茅”“知母-黃柏、淫羊藿”。墨旱蓮和女貞子合方為二至丸,為滋補腎陰的著名方劑。研究顯示二至丸具有增強免疫、抗骨質疏松、延緩衰老的作用[15]。在對MPS模型大鼠的實驗研究中顯示,二至丸能既可以改善性激素水平,又可以增加模型大鼠下丘腦單胺類神經遞質含量,從而達到緩解圍絕經期癥狀的作用[16]。相關實驗研究還顯示,女貞子和墨旱蓮還可以有效調節雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成激素(LH)等激素水平,以及甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)脂代謝水平[17]。墨旱蓮還可使小鼠海馬腦區中相關代謝物恢復接近至正常水平,從而改善絕經后雌激素缺乏小鼠的學習記憶能力[18]。仙茅與淫羊藿組合為二仙湯的君藥,《本草綱目》指出“仙茅性熱,補三焦、命門之藥也”,國醫大師朱良春稱淫羊藿“溫而不燥,為燮理陰陰之佳品”[19],二者合用,為補腎陽之佳品。知母、黃柏清熱瀉火,滋陰潤燥,可有效改善MPS陰虛燥熱的癥狀。此三對關聯性較強核心藥物說明了補腎陰、腎陽、清虛熱在治療MPS中的普遍性。

采用組間聯接的聚類分析方法共得到8類藥物組合,具體分析藥物組合：第一類為安神之藥,牡蠣、龍骨重鎮安神,浮小麥、合歡皮、首烏藤、酸棗仁、百合養陰安神;第二類為枸杞、菟絲子、山茱萸、山藥、熟地黃補益肝腎,牡丹皮滋陰降火;第三類茯苓、白術、白芍、柴胡、當歸為健脾養肝之藥;第四類麥冬、五味子、生地黃為滋補腎陰之藥;第五類知母、黃柏為清虛火之藥,淫羊藿為補腎陽之藥,《景岳全書·新方八陣·補略》中指出“陽中求陰”在補陰的同時適當加入補陽藥可以增加補陰的效果;第六類女貞子、墨旱蓮共補腎陽;第七類丹參、郁金共用可清心除煩;第八類為甘麥大棗湯中之藥,治療女子臟躁,與MPS患者易煩躁不安相符。

我們通過上述結果以藥測證認為,MPS的中醫病因病機主要包括肝腎虧虛、肝郁氣滯、陰虛火旺、心神不安四個方面,病位主要在腎、肝、脾、心四臟,其中肝腎虧虛是核心環節。綜合分析表明,臨床上治療MPS,藥物選擇以溫性為主,多從肝、腎二經著手,藥物歸經中肝經頻率高于腎經,表明在考慮腎虛為本的同時,疏肝、養肝、清肝等調肝之法要貫穿治療的始終,充分說明了補益肝腎在治療MPS中的重要性,同時也要兼顧隨證配伍安神、行氣、清熱等藥物,符合MPS本虛標實的病因病機。

綜上所述,本研究采用數據挖掘的方法,得出中醫藥治療MPS的常見藥物、藥對等,在一定程度上揭示了治療MPS的用藥規律。同時以藥測證,揭示了MPS以虛為本、虛實夾雜的病因病機,治療上應以腎為主,兼顧多臟,同時標本兼顧。本研究的局限在于研究納入的文獻不涉及人工絕經以及MPS單一癥狀患者,可能導致原始數據存在一定的局限性,后續仍需更加完善的數據挖掘方法,配合全面的藥物數據來源,從而得出更加權威的結果。