勇立潮頭，矢志中國核藥創新
——記中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所研究員胡寬

張 聞 劉玉杰

團隊合影

從廣島原子彈爆炸，到切爾諾貝利核電站事故，再到伊朗核問題，似乎“核”每次出現，總會讓人不禁聯想起毀滅性的場景。人們談核色變，但在生活中，核卻又無處不在，特別是核醫學的發展將人們與“核”的關系推向了新的層面。歷經百年的科技更迭，現如今核醫學的臨床應用愈加廣泛，其中診斷應用包括腫瘤顯像及心腦血管、神經、內分泌、造血與淋巴等多個系統的顯像診斷。在這一時代背景下，中國的核藥領域也迎來了新的發展契機。

2021年，國家八部門聯合制定的醫療衛生應用領域的綱領性文件——《醫用同位素中長期發展規劃（2021—2035年）》掀起了中國核藥市場的動蕩。這一我國首個針對核技術在醫療衛生應用領域發布的綱領性文件，鼓勵醫用同位素制備技術研究、放射性新藥研發等多項研究創新發展。而中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所研究員胡寬的研究方向就與核藥領域密切相關。他獨辟蹊徑以穩定多肽為載體將核素靶向帶到腫瘤以及心腦血管疾病的部位，并基于影像結果指導疾病的后期治療。深耕細作篤前行，一朝收獲終有成。從海外毅然歸國，扎根于中國本土核藥領域的自主創新，解決人民群眾的迫切需求，胡寬在中國的核藥創新領域留下了一位青年科研人的奮斗足跡。

幾經周折，投身核藥研究

人的一生都會面臨許多選擇。胡寬與核藥領域的結緣，是命運的驅使，也是基于對領域發展的前瞻性預判。

21世紀初，我國大力推進核電技術升級，并積極加強對外核電合作。彼時正在蘭州大學核化工與核燃料工程專業本科就讀的胡寬，和這一專業的大多數學子一樣，對我國核電領域未來的發展始終保持著樂觀的態度。但好景不長，2011年日本福島核泄漏事件的發生，讓核專業領域迎來了史無前例的低潮期。當時還在本科就讀的胡寬，對自己今后的事業方向也愈加迷茫。為了能適應未來科研市場的發展，胡寬開始思考：能否將自己的科研方向立足社會實際，進行相應的轉變。

在一次機會之下，胡寬參加了北京大學深圳研究生院（以下簡稱“北大深研院”）的夏令營。并在這一時期，遇到了剛從哈佛大學學成歸國的李子剛教授。在與他的一次交談后，胡寬被李子剛教授的學術情懷、人格魅力深深吸引。在李子剛教授的推薦下，胡寬以直博生的資格進入北大深研院，并將自己的專業方向從核科學技術轉向化學生物學，自此開啟了全新的科研逐夢之旅。

然而，專業方向的轉換帶給胡寬的是一系列接踵而來的壓力。很多課程對他而言，就像在聽“無字天書”。當時一股強烈的迷惘感在胡寬的心中彌漫，他感覺自己似乎與理想越來越遠。每當這個時候，北大校友張益唐大器晚成的浮沉人生故事總是能給他很大的力量，也無形中讓胡寬的心中萌生了更多克服困難的勇氣。慢慢地，胡寬在多肽藥物這一領域的研究愈加得心應手，并在博士畢業時，順利獲得了“北京大學優秀博士論文”。博士畢業之際，心中始終懷有科研夢的胡寬一直在思考未來如何繼續發展自己的學術方向，2017年年底，在與自己從哈佛訪問回國的朋友的交流中，胡寬了解到了核醫學領域在美國的發展及受重視情況，為了將研究與國家戰略及民生需求相結合，胡寬決心將多肽與核藥相結合，開辟出一個新的科研方向。

為了能接觸到相關領域的先進科研技術，2018年4月，胡寬東渡日本，來到了日本國立量子科學技術研究開發機構——放射線醫學綜合研究所先進核醫學研究部，師從導師張明榮教授，開展精準診療核藥方向的研究，而這一去就是4年。

研究深耕，面向多肽核藥創制

核藥創制，任重而道遠。通過對核藥領域進行調研與分析，胡寬發現，目前核藥在靶向診療方面還存在一些關鍵問題，主要受限于新的靶點不足和新的核藥靶向配體分子不足。在日本從事科研工作期間，胡寬就基于自己的研究基礎，聚焦多肽核藥創制中原創多肽靶向分子不足這一瓶頸問題，從多肽核藥的靶向配體分子創新、多肽核藥的創新應用兩個維度開展了較為系統的工作。

通過對過去6年美國食品藥品監督管理局所批準的7款多肽核藥進行分析，胡寬發現：大多數藥物結構主要是通過兩個巰基連接的二硫鍵的環肽，并不利于藥物的使用療效。

在這一背景下，胡寬和團隊成員通過科研創新，成功構建了一種全新的訂書肽合成體系—手性側環訂書肽。這一體系的特點是手性側環在穩定結構的基礎功能之外，可以作為一個遠端修飾位點調控多肽的親和力和穿膜性。與非手性側環訂書肽核藥相比，手性側環訂書肽對于偶聯長半衰期a核素的多肽核藥具有重要意義。這種設計應用于核藥的開發，可以極大地簡化核藥載體篩選過程中的合成量，增加核藥研發的效率，核藥的瘤內滯留時間也將大大延長。

值得一提的是，這是國際上首次發現并指出遠端手性在調控多肽生物物理性能的普遍性，為靶向質子泵抑制劑（PPI）的多肽核藥的開發提供了一個強大的平臺。

近年來，癌癥免疫療法逐漸成為一種改變抗癌格局的革命性新療法。但這一療法目前仍存在著很大弊端，臨床試驗證明：只有10%～20%的患者對免疫治療有效。PD-L1是免疫檢查點治療效果預測的生物標志物。通過臨床實驗，胡寬及其科研團隊發現，PD-L1這一靶點表達量的高低，與腫瘤病人接受免疫治療的效果呈正相關，因此開發可特異性、定量監測PD-L1動態表達的多肽PET藥物，在患者篩選、療效預測等方面意義重大。

在此之前，國外的很多藥企開展過相關的研究工作，但因為一些抗體分子太大，一般間隔兩到三天才能看到相關藥物作用于腫瘤的效果，進而大大影響臨床診療結果的推進。為了改善這一弊端，胡寬和研究團隊創新性地通過多肽與PD-L1結合，制作核醫學的探針，通過多肽成環方式的創新，成功構建了全D型多肽核藥[64Cu/68Ga] DPA，實現了在小鼠體內對PD-L1的表達量與異質性的反饋，臨床前景廣闊。“因為免疫治療是不受癌種限制的，未來十幾種癌癥都可以通過多肽創新解決相關臨床問題。”胡寬欣慰地說。

毅然歸國，發展中國原創核藥

騏驥一躍，不能十步；駑馬十駕，功在不舍。孤身一人在陌生的國度進行科研深耕，胡寬在核藥領域取得的一系列成績，離不開他對于科學研究始終如一的熱愛與克服一切困難的決心。在優異的科研成績下，一系列榮譽紛至沓來。“2019年國際放藥協會青年科學家獎”“2021年度日本高度人才”“2021年度日本核醫學會研究獎勵賞”“2022年美國核醫學會最佳海外摘要獎”……諸多科研獎項的肯定讓這位來自中國的核藥領域研究者逐漸在日本站穩腳跟。

固然，日本的科研條件、科研機會對大多數科研工作者都有著極大的吸引力，但這一切均未阻擋胡寬回國的決心。2022年6月，在全國政協常委、工程院王銳院士的引薦下，暌違祖國多年的他來到中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所，開始立足于我國核藥領域的科研瓶頸，開展科研探索。

“我國核藥研制進展緩慢，自主原創性藥物缺乏，臨床使用的核藥大部分為國外仿制藥物。”對于這一現狀，胡寬甚為憂心。回國幾個月來，他基于之前的研究基礎，針對核藥創制中原創靶向分子和有效靶點不足的瓶頸問題，將科研工作的重點放在“靶向腫瘤的時空特異性多肽診療一體化核藥的合成與評價研究”中。在這一項目研究中，他以攻克威脅人類健康的惡性腫瘤為導向，創造性提出時空特異性多肽診療一體化核藥概念，從訂書肽核藥、氟環肽核藥、可激活多肽核藥3方面著手，立志為我國開發具有臨床應用價值的多肽核藥。

回首過往的科研之路，胡寬的內心總是充滿著感恩。他深知自己現如今所取得的成績，與一路以來恩師的引領息息相關。如今作為研究生導師，胡寬也傾注了大量的心血在核醫學領域人才的培養上，矢志為我國核藥領域人才的培養貢獻自己力所能及的力量。

學思篤行，探索求精。胡寬堅信：在祖國大地上堅定探索，定能實現自己的科研抱負。“我國有14億多人口之眾，但是接受放射性診療的人數僅僅幾千萬。按照我國的人才基數來說，未來核醫學領域還有非常大的發展空間。”面向領域未來的發展，胡寬蓄勢待發。