中國急性ST 段抬高型心肌梗死患者院前應(yīng)用硝酸甘油或中成藥對癥狀改善及梗死相關(guān)動脈血流影響的比較研究

趙廣玉 王朵兒 楊進(jìn)剛 魯曄 陶水英 程曉曙 葉君明 賀春暉 吳超 許海燕 喬樹賓 趙延延 王楊 李衛(wèi) 高曉津 楊躍進(jìn) 代表中國急性心肌梗死注冊研究組

目的：比較中國急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者院前應(yīng)用硝酸甘油或中成藥對癥狀改善及對梗死相關(guān)動脈（IRA）血流的影響。

方法：依托中國急性心肌梗死注冊研究于2013 年1 月1 日至2014 年3 月31 日期間，納入全國108 家醫(yī)院7 d內(nèi)發(fā)病且明確報告院前使用或不使用硝酸甘油或中成藥的13 064 例STEMI 患者（已排除共用兩類藥物患者），其中5 280 例患者接受了急診冠狀動脈造影。對比使用兩類藥物對患者癥狀緩解及IRA 的TIMI 血流分級水平的影響，其中癥狀緩解包括完全緩解（癥狀消失）和部分緩解（不同程度緩解）。

結(jié)果：13 064 例患者中，2 892 例（22.1%）院前應(yīng)用了硝酸甘油或中成藥，其中1 149 例（8.8%）使用了硝酸甘油，1 743 例（13.3%）使用了中成藥，10 172 例院前未用藥。應(yīng)用硝酸甘油或中成藥的患者，6 h 內(nèi)到達(dá)醫(yī)院的比例（57.4% vs.60.8% vs. 50.3%，P＜0.0010），與使用院前急救系統(tǒng)的比例（11.8% vs. 12.2% vs. 9.5%，P=0.0004）均高于未用藥的患者。使用硝酸甘油的患者部分緩解比例高于使用中成藥的患者（33.8% vs. 25.1%，P＜0.0010）。多因素Logistic 分析顯示，使用硝酸甘油較使用中成藥完全和部分緩解的可能性較高（OR=1.331，95%CI：1.129～1.569，P=0.0007）。使用硝酸甘油或中成藥的患者與未用藥患者的院內(nèi)死亡率相似。在接受急診冠狀動脈造影的患者中，使用中成藥或硝酸甘油及未用藥患者IRA 的TIMI 血流達(dá)到2～3 級的比例分別為21.6%、15.8%和19.3%（P=0.0405）。多因素Logistic 回歸分析顯示，與未用藥患者相比，使用中成藥患者的TIMI 血流達(dá)到2～3 級水平無明顯優(yōu)勢（OR=0.856，95%CI：0.705～1.040，P=0.1171），使用硝酸甘油的患者TIMI 血流達(dá)到2～3 級水平可能性降低（OR=0.666，95%CI：0.495～0.895，P=0.0071）。

結(jié)論：中國約有22.1%的STEMI 患者院前單用硝酸甘油或中成藥，含服硝酸甘油對癥狀改善作用優(yōu)于中成藥，與未用藥患者相比，應(yīng)用這兩類藥物的患者的TIMI 血流未見明顯改善。

在我國，急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其死亡率、致殘率高[1]，院前急救尤為重要。2001 年發(fā)布的《急性心肌梗死診斷和治療指南》建議，已患有心臟病或有高危因素的患者應(yīng)提高識別急性心肌梗死（AMI）的能力，以便一旦發(fā)病即舌下含服硝酸甘油1 片（0.6 mg），間隔 5 min 后可重復(fù)使用，含服硝酸甘油3 片后仍無效，則應(yīng)撥打急救電話[2]。2004 年美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）公布的STEMI 管理指南建議，對于之前用過硝酸甘油的患者，院前可建議舌下含服1 片硝酸甘油；應(yīng)用3 次硝酸甘油，以減少院前延遲，盡早尋求醫(yī)療救助[3-4]。2013 年美國心臟病學(xué)會基金會（ACCF）/AHA 公布的STEMI管理指南也延續(xù)了這一建議[5]。國內(nèi)中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合的AMI 管理指南還建議，除硝酸甘油外，可應(yīng)用中成藥緩解胸痛癥狀[6-7]。目前關(guān)于中國STEMI患者院前應(yīng)用急救藥物的情況，以及硝酸甘油和中成藥對癥狀緩解及對梗死相關(guān)動脈（IRA）TIMI 血流的影響尚無相關(guān)研究。本研究使用中國急性心肌梗死注冊（CAMI）研究數(shù)據(jù)[8]，分析了STEMI 患者院前應(yīng)用兩類藥物的比例、緩解胸痛情況，并在接受急診冠狀動脈造影患者中，分析應(yīng)用兩類藥物的患者與未應(yīng)用藥物患者相比IRA 達(dá)到TIMI 血流2～3級比例的差別。

1 資料與方法

1.1 研究對象

CAMI 研究在2013 年1 月1 日至2014 年9 月30日期間共連續(xù)入選31 個省、市和縣級的108 家醫(yī)院發(fā)病7 d 內(nèi)的AMI 患者26 648 例，在排除非ST 段抬高型心肌梗死、無法確定心肌梗死類型、緩解方式不詳、同時應(yīng)用中成藥和硝酸甘油、長期服用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑等抗血小板藥物及未填報院前用藥情況的患者后，最終納入13 064 例患者。本研究通過中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會審批（項目編號：2012-431），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分析變量和定義

通過問卷調(diào)查患者在用藥后的癥狀緩解程度。癥狀緩解分為緩解和無緩解；緩解包含完全緩解（癥狀消失）和部分緩解（癥狀不同程度的緩解）；無緩解為癥狀無明顯改善。急診冠狀動脈造影的IRA 的血流情況以TIMI 血流分級為判定標(biāo)準(zhǔn)：0～1 級血流：對比劑不能到達(dá)遠(yuǎn)端血管或不能充盈遠(yuǎn)端管腔；2～3級：對比劑能到達(dá)遠(yuǎn)端管腔或快速到達(dá)遠(yuǎn)端管腔。中成藥包括速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸等。冠心病史定義為有明確AMI 病史，或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）和冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）的患者。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SAS 9.4 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量變量使用 Kolmogorov-Smirnov 檢驗法進(jìn)行正態(tài)檢驗。符合正態(tài)分布的變量用±s表示，多組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布，多組間比較采用 Kruskal-WallisH檢驗；分類變量采用頻數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic 回歸模型評估應(yīng)用硝酸甘油與中成藥對癥狀緩解情況，校正變量包括年齡、性別、學(xué)歷、飲酒、目前吸煙、高血壓、冠心病家族史、冠心病病史、糖尿病、發(fā)病≤6 h、心率＞100 次/min、胸痛持續(xù)時間≥20 min、收縮壓≥100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、腎小球濾過率等；采用多因素Logistic 回歸模型評估應(yīng)用硝酸甘油或中成藥與未用藥患者對比的TIMI 血流情況的影響，校正變量包括在上述變量的基礎(chǔ)上添加了入院GRACE 評分、IRA 為左前降支和三支病變等。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 院前應(yīng)用硝酸甘油、中成藥和未用藥STEMI 患者基線情況的比較（表1）

表1 院前應(yīng)用硝酸甘油、中成藥和未用藥STEMI 患者基線情況的比較[例(%)]

13 064 例STEMI 患者中，2 892 例（22.1%）院前應(yīng)用了硝酸甘油或中成藥，其中1 149 例（8.8%）應(yīng)用了硝酸甘油，1 743 例（13.3%）應(yīng)用了中成藥。10 172 例院前未用藥。應(yīng)用硝酸甘油或中成藥的患者，6 h 內(nèi)到達(dá)醫(yī)院的比例（57.4% vs. 60.8% vs.50.3%，P＜0.0010），與使用院前急救系統(tǒng)的比例（11.8% vs. 12.2% vs. 9.5%，P=0.0004）均高于未用藥的患者。在學(xué)歷為小學(xué)/文盲的患者中，未用藥者的比例較高（59.4% vs. 56.6% vs. 61.4%，P=0.0006）。應(yīng)用硝酸甘油的患者中，有冠心病病史的比例高于應(yīng)用中成藥的患者與未用藥患者（8.0% vs. 4.7% vs.2.8%，P＜0.0010）。

2.2 院前應(yīng)用硝酸甘油、中成藥和未用藥STEMI 患者住院期間不良事件的比較（圖1）

圖1 單用硝酸甘油、中成藥和未用藥STEMI 患者的住院期間事件發(fā)生情況

在患者自報的癥狀緩解方面，使用硝酸甘油的患者有5.9%癥狀完全緩解，33.8%部分緩解，而在使用中成藥的患者比例分別為6.0%和25.1%（P＜0.0010），見表1。

但三類患者的院內(nèi)死亡、心臟驟停、心力衰竭、心原性休克、惡性心律失常、再次心肌梗死、腦卒中的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

多因素Logistic 回歸分析顯示，使用硝酸甘油在完全和部分癥狀緩解方面優(yōu)于使用中成藥（OR=1.331，95%CI：1.129～1.569，P=0.0007）。

2.3 接受急診冠狀動脈造影的STEMI 患者中不同院前用藥情況臨床和造影情況的比較（表2）

表2 接受急診冠狀動脈造影的STEMI 患者中不同院前用藥情況臨床和造影情況的比較[例(%)]

5 280 例接受了急診冠狀動脈造影，其中使用硝酸甘油或中成藥的患者，高脂血癥、高血壓和冠心病家族史的比例均高于未服藥者；而使用硝酸甘油的患者中，既往心肌梗死病史、接受PCI 的比例明顯高于使用中成藥和未用藥患者，P均＜0.05。使用硝酸甘油、中成藥和未用藥患者TIMI 血流達(dá)到2～3 級的比例也存在明顯差異（15.8% vs. 21.6% vs.19.3%，P=0.0405）。

多因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)，與未用藥組相比，使用硝酸甘油的患者IRA TIMI 血流達(dá)到2～3 級的可能性降低（OR=0.666，95%CI：0.495～0.895，P=0.0071），而使用中成藥的患者與未用藥組相似 （OR=0.856，95%CI：0.705～1.040，P=0.1171）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，中國約有22.1%的STEMI 患者在院前單用硝酸甘油或中成藥來減輕癥狀，硝酸甘油對癥狀改善作用優(yōu)于中成藥。而應(yīng)用硝酸甘油或中成藥對IRA 的TIMI 血流均無顯著改善作用，與院內(nèi)死亡率及其他院內(nèi)不良事件的減少也無關(guān)聯(lián)。

關(guān)于AMI 患者院前藥物治療，硝酸酯類藥物和中成藥是中國最常被推薦的藥物[6-7]。但是否可用于AMI 的院前急救，目前均缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。盡管早期的指南建議胸痛患者可最多含服3 片硝酸甘油[2]，但國外研究發(fā)現(xiàn)，院前應(yīng)用藥物 (包括硝酸甘油）是STEMI 患者（包括有心肌梗死或心絞痛病史的患者）延遲治療的常見原因[9]。因此，2004 年ACC/AHA指南為鼓勵有STEMI 癥狀的患者盡早接觸院前急救系統(tǒng)，對于之前處方過硝酸甘油的患者，醫(yī)務(wù)人員可建議舌下含服一片硝酸甘油；如果在應(yīng)用硝酸甘油后5 min 癥狀未改善或惡化，建議立即呼叫院前急救系統(tǒng)[3]。但與國外研究不同，本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用硝酸甘油或中成藥的患者使用院前急救系統(tǒng)的比例較高，能夠在6 h 內(nèi)到達(dá)醫(yī)院的比例也較高。因此，與未用藥者相比，院前應(yīng)用藥物并未延誤治療。推測這可能與我國居民普遍對AMI 癥狀的認(rèn)識不足有關(guān)。應(yīng)用藥物的患者至少認(rèn)識到了癥狀與心臟病有關(guān)系，而未用藥者反而延誤更嚴(yán)重。本研究中文盲/小學(xué)學(xué)歷者較少院前用藥，不排除該類患者年齡偏大，健康素養(yǎng)不足有關(guān)[10]。疼痛可激活交感神經(jīng)，導(dǎo)致血管收縮和心臟負(fù)荷增加，因此AMI 的止痛非常重要。CABG 術(shù)中[11]和通過冠狀動脈CT 血管成像[12]對穩(wěn)定性心絞痛患者的研究表明，硝酸甘油緩解缺血癥狀的主要機制是擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)心肌血流量，以及擴張外周血管和促進(jìn)冠狀動脈側(cè)支循環(huán)開放[13]，減輕心臟前、后負(fù)荷，減少心肌做功及氧耗等機制；但STEMI 患者血管完全閉塞，因此上述機制僅能緩解部分胸痛癥狀。本研究也發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用硝酸甘油的患者僅有5.9%癥狀完全緩解，部分緩解比例33.8%；相對而言，雖然緩解比例優(yōu)于中成藥，但二者都不能緩解大多數(shù)AMI 患者的癥狀。另外，硝酸甘油和中成藥與IRA 的TIMI血流改善無關(guān)。之前僅有一項研究發(fā)現(xiàn)，與院前急救患者未使用硝酸甘油相比，院前應(yīng)用硝酸甘油與發(fā)病30 d 和1 年的死亡率降低有關(guān)[14]。還有研究發(fā)現(xiàn)，含服硝酸甘油僅能改善35%急性缺血性胸痛，但也能改善41%非AMI 的癥狀，如消化道疾病引起的疼痛[15]。因此，2017 年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的STEMI 指南指出，含服硝酸甘油減輕胸痛產(chǎn)生誤導(dǎo)，不提倡作為AMI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。有鑒于此，對于有胸痛懷疑AMI 的患者，即使應(yīng)用硝酸甘油或中成藥后癥狀有所緩解，仍應(yīng)呼叫救護(hù)車至醫(yī)院就診。

既往關(guān)于應(yīng)用硝酸甘油或中成藥對預(yù)后影響的研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，三組患者的院內(nèi)死亡、心臟驟停、心力衰竭、心原性休克、惡性心律失常等事件的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用硝酸甘油的患者在急診冠狀動脈造影時，TIMI血流達(dá)到2～3 級的比例與未用藥的患者相比較低，因本研究為觀察性研究，不能證明硝酸甘油影響了IRA 的自發(fā)開通。推測原因，在本研究中，與未用藥者相比，應(yīng)用硝酸甘油的患者中高血壓、高脂血癥和冠心病史的比例較高，而且排除了之前長期使用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑等抗血小板的患者。

中成藥為我國傳統(tǒng)中藥經(jīng)現(xiàn)代制藥工藝加工提取而成，在國內(nèi)應(yīng)用十分廣泛。中成藥物作用較為寬泛，有緩解癥狀、改善心功能等作用[7]；相關(guān)指南推薦速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸、寬胸氣霧劑等藥物來緩解心絞痛癥狀[6-7]。國內(nèi)相關(guān)研究通過冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)麝香保心丸和寬胸氣霧劑能夠改善冠狀動脈慢血流，對血壓和心率影響不顯著[17-18]，但樣本量較小。劉銳鋒等[19]納入1 161 例AMI 患者，通過檢測心肌酶峰值，發(fā)現(xiàn)院前服用速效救心丸能夠減少心肌壞死面積，療效不遜于硝酸甘油。本研究則通過較大樣本的研究證實，中成藥與未用藥者相比未能增加IRA 的TIMI 血流2～3 級比例；因此，無論是應(yīng)用硝酸甘油，還是中成藥，也無論是否癥狀有所緩解，均應(yīng)立即呼叫院前急救系統(tǒng)至醫(yī)院就診；對于STEMI 而言，盡早開通IRA 才是硬道理。

本研究的局限性：（1）本研究是真實世界中一項觀察性研究，研究結(jié)論也期待進(jìn)一步大規(guī)模、嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計的隨機對照臨床研究來證實。（2） 在癥狀緩解程度方面，研究采取了患者主觀描述作為是否緩解的判定，由于樣本量大，未應(yīng)用0～10 分的疼痛評分量表，僅僅采用未緩解、部分緩解和完全緩解三個標(biāo)準(zhǔn)。（3） 在應(yīng)用中成藥方面，包含了較多的中成藥，如速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、麝香保心丸等，未統(tǒng)計每一種具體中成藥情況，無法明確判定具體某一種中成藥物的效果。

結(jié)論：應(yīng)用硝酸甘油和中成藥對STEMI 患者的癥狀有不同程度改善，含服硝酸甘油的效果優(yōu)于含服中成藥；但二者對IRA TIMI 血流均無顯著影響。對于因胸痛懷疑AMI 的患者，無論含服何種藥物，也無論癥狀緩解與否，都應(yīng)盡快呼叫院前急救系統(tǒng)就診，以免延誤診治。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突