卡瑞利珠單抗致風濕性免疫相關不良反應1例

戴春梅,張白玉,許佩君

(1.中山大學附屬第六醫院藥學部,廣東 廣州 510655;2.廣州市黃埔區中六生物醫學創新研究院,廣東 廣州 510655;3.中山大學附屬第六醫院風濕免疫科,廣東 廣州510655)

卡瑞利珠單抗是我國自主研發的一種人源化高親和力免疫球蛋白G4型程序性死亡受體1(PD-1)單克隆抗體,目前已獲批多種腫瘤適應證,包括晚期霍奇金淋巴瘤、晚期肝細胞癌、非小細胞肺癌、晚期食管鱗狀細胞癌和晚期鼻咽癌。卡瑞利珠單抗能結合PD-1并阻斷與其配體(PD-L1)和主要在抗原呈遞細胞上表達的PD-L2結合,阻止PD-1及其下游信號通路激活,并通過激活細胞毒性T淋巴細胞和針對腫瘤細胞或病原體細胞介導的免疫應答,恢復免疫功能[1]。但在激活T細胞時可誘發許多免疫相關不良事件(irAEs)[2],并可累及多個系統和部位,包括胃腸道、內分泌腺、皮膚和肝臟等[3]。發生率大于或等于10%的任何嚴重程度的不良事件包括反應性皮膚毛細血管增生癥(RCCEP)、貧血、發熱、甲狀腺功能減退、疲勞和蛋白尿等[4-5]。本研究對應用卡瑞利珠單抗治療6個月后出現風濕性免疫相關不良反應——炎性關節炎(IA)的病例進行分析,并與其他已報道的不良反應進行對比分析,為臨床合理用藥和不良反應監測提供參考。

1 臨床資料

患者,男,37歲,身高178 cm,體重55 kg,體重指數為17.36 kg/m2。因“反復多關節疼痛伴晨僵4個月”,于2023年4月24日收入中山大學附屬第六醫院風濕科,患者2022年2月因“右耳耳悶聽力下降,鼻塞”就診于中山大學腫瘤防治中心,診斷為鼻咽未分化型非角化性癌(T4N1M0Ⅳa期),行“吉西他濱+順鉑”誘導化療聯合同步放化療5個療程。2022年6月底同步放化療結束后,予卡瑞利珠單抗200 mg單藥治療,每3周1次。入院前2周行卡瑞利珠單抗最后1個療程的化療?；颊咴V卡瑞利珠單抗治療期間出現RCCEP,未予處理后逐漸消退,2022年12月開始出現關節疼痛未予重視,近日關節疼痛明顯加重。否認工業毒物、粉塵、放射性物質接觸史,否認嗜煙、嗜酒,否認冶游史,家族中無類似病者,否認“血友病”“地中海貧血”“紅細胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥”“精神病”及“惡性腫瘤”等家族遺傳傾向性疾病史。

入院查體示：雙肩關節腫脹(-)、壓痛(-);雙肘關節腫脹(-)、壓痛(-);雙側腕關節腫脹(-)、壓痛(-);近端指關節腫脹(-)、壓痛(-);遠端指關節腫脹(-)、壓痛(-);雙膝關節腫脹(-)、壓痛(-),浮髕征(-),骨擦感(-),皮溫無升高;雙踝關節腫脹(±)、壓痛(+),其余關節無異常;四肢肌力、肌張力正常;雙下肢無水腫。類風濕因子6.33 IU/mL,血沉72 mm/h,C-反應蛋白116.82 mg/L,抗核抗體核顆粒型(1∶80)+核均質型(1∶80),抗dsDNA、抗環瓜氨酸肽抗體無異常。關節彩色多普勒超聲示：雙側掌指關節及近端指間關節未見明顯滑膜增厚,右側第1掌指關節、左側第3掌指關節周圍軟組織增厚,雙側腕關節滑膜炎,右側踝關節滑膜增厚,右側腓骨長肌肌腱周圍低回聲區,考慮炎性改變可能。結合患者影像學及檢驗結果,考慮為卡瑞利珠單抗治療引起的IA。根據諾氏評估量表,患者使用卡瑞利珠單抗治療后發生IA不良反應評分為6分(表1)。入院后予補鈣、補維生素D、關節理療、止痛、增強免疫力等治療,同時予以塞來昔布200 mg(每天2次),潑尼松10 mg(每天1次),羥氯喹0.1 g(每天3次),關節疼痛有所緩解后出院。

表1 諾氏評估量表

2 討 論

RCCEP是卡瑞利珠單抗最常見的不良反應。在1項卡瑞利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑治療復發或轉移性鼻咽癌的多中心、隨機、雙盲、3期臨床試驗中,卡瑞利珠單抗組RCCEP發生率為58%,基本上均為1～2級的不良事件[6]。RCCEP發生機制尚不完全明確,可能是卡瑞利珠單抗過度激活免疫功能,干擾了皮膚組織內促血管生長因子與抑制血管生長因子之間的動態平衡,促進局部毛細血管內皮細胞的良性增生,屬于皮膚的免疫應激性反應[7]。對于3或4級治療相關不良事件,常見癥狀包括谷草轉氨酶升高、中性粒細胞計數減少、肺部感染、血膽紅素升高、血小板計數減少和血清堿性磷酸酶升高[4-6,8]。

有文獻報道了免疫檢查點抑制劑(ICIs)引起免疫相關IA的概率為3%～7%[9-10],采用ICIs治療到出現肌肉骨骼相關不良反應的中位時間較長,為38周左右,晚于其他非風濕性irAEs[11],出現IA癥狀的中位時間為120(48～262)d,可表現為多關節炎或單關節炎,嚴重程度不一[12]。目前尚未明確ICIs發生IA的相關危險因素。從臨床分型來看,部分IA患者會表現為類似于類風濕性關節炎(RA)的特點,但與傳統RA不同的是,這部分IA患者血清類風濕因子和抗環瓜氨酸肽抗體通常為陰性,但影像學會出現滑膜炎及骨侵蝕表現[13-15]。1項系統綜述匯總了372例ICIs相關IA,發現僅有9%IA患者表現為血清學陽性[16]。本案例患者在應用卡瑞利珠單抗治療6個月后出現IA癥狀,且諾氏評估量表評分為6分(表1),考慮本例中卡瑞利珠單抗與IA的相關性評價為“很可能”。

免疫穩態可以預防自身免疫性疾病,而細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4和PD-1通路對這種平衡至關重要。GUO等[17]研究發現,類風濕關節炎患者滑膜組織中PD-1表達水平高于骨關節炎患者或健康人群。LIU等[18]研究發現,血清可溶性PD-1水平與RA的28關節疾病活動度評分呈正相關,提示PD-1可能參與風濕免疫疾病的發病過程。ROBERT等[19]假設T細胞抗原受體擴增可以被認為是反映整體免疫激活的ICIs的藥效學效應。由于irAEs的出現與克隆多樣性的增加可能相關,因此,irAEs可能是由大量T細胞動員引起,其中一些屬于自身反應性。另外,還有研究發現,患者采用ICIs治療后血液中循環B細胞減少,趨化因子CXC配體13和漿母B細胞水平增加[20]。上述研究提示了風濕性irAEs潛在的發病機制,因此臨床醫生和藥師需要高度警惕風濕性免疫相關不良反應的發生。

ICIs相關IA的治療需根據患者的臨床癥狀嚴重程度來確定。國內外相關指南建議：(1)在無禁忌證的情況下,包括非甾體抗炎藥物和(或)鎮痛藥物在內的對癥治療可作為輕中度風濕患者的初始治療方案。(2)對癥治療不充分或組織炎癥仍明顯,考慮全身應用糖皮質激素治療免疫相關的風濕及全身癥狀。(3)對于可接受劑量的糖皮質激素治療效果不佳或糖皮質激素需減量的患者,可考慮傳統改善病情抗風濕藥物(DMARDs),對于報告的各種類型關節炎病例,氨甲蝶呤(單藥治療或聯合治療)是治療中最常用的藥物,其他還包括羥氯喹和柳氮磺吡啶等。(4)對于發生嚴重風濕和全身irAEs或對傳統DMARDs應答不足的患者,可考慮生物DMARDs、腫瘤壞死因子拮抗劑或白細胞介素6抑制劑[12,21]。

綜上所述,卡瑞利珠單抗引起的免疫相關IA在臨床中比較少見,并且ICIs引起的風濕性免疫相關不良反應發生時間較其他irAEs晚。