微波加熱快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇

馬小云,譚斌乙,周世歡

(貴州師范學院 化學與材料學院,貴州 貴陽 550018)

在有機合成化學和藥物研發中,活性片段作為化學藥物結構的關鍵組成部分,已被廣泛應用于藥物衍生化、農藥產品創新、靶標化合物設計和結構-生物活性關系表征等領域[1]。5-三氟甲基吡啶-2-胺是醫藥、農藥開發中常用的中間體,以其為原料合成的三氟甲基吡啶衍物體現出良好的除草、抗菌和殺蟲等生物活性[2-3]。

5-三氟甲基吡啶-2-胺在醫藥、農藥開發中的廣泛應用,使得其合成方法受到有機合成化學工作者的廣泛關注。通過文獻檢索可知,5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成路線主要有以下三種:

第一種方法以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料,疊氮化鈉為氮源。Kandalkar等[4]報道了2-氯-5-三氟甲基吡啶與疊氮化鈉、三苯基膦等反應制備5-三氟甲基吡啶-2-胺的方法,合成路線如圖1所示。該合成方法產率較高,但需要使用多種原料且原料不易得。

圖1 疊氮化鈉為氮源合成5-三氟甲基吡啶-2-胺

第二種方法以3-三氟甲基吡啶氮氧化物為原料,亞氨代乙酰氯衍生物為氮源。1987年,Abramovitch等[5]報道了以3-三氟甲基吡啶氮氧化物為原料的5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成方法。3-三氟甲基吡啶氮氧化物首先與N-(4-甲氧基苯基) 亞氨代乙酰氯反應,得到N-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基吡啶-2-胺,該中間體在硝酸鈰的乙腈溶液中反應1.5 h,得到5-三氟甲基吡啶-2-胺,兩步反應的總產率13.6%。該合成方法步驟較多、產率較低。

第三種方法以2-氯-5-三氟甲基吡啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶為原料,氨為氮源。1984年Haga等[6]以2-氯-5-三氟甲基吡啶和28%氨水為原料合成了5-三氟甲基吡啶-2-胺。如圖2所示,反應液在135 ℃下反應24 h,產率76%。可以看出,該合成方法所用原料簡單易得,但需要較高的反應溫度和較長的反應時間。

圖2 氨水為氮源合成5-三氟甲基吡啶-2-胺

2006年,王彬[7]改進了上述5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成方法。在醇為溶劑的條件下,2-氯-5-三氟甲基吡啶與氨氣在120～135 ℃,2.0～3.5 MPa的條件下反應,經過氨解、脫除有機溶劑、水洗、靜止、分離、精餾的步驟后得到產品,收率85%左右。2010 年,Elmkaddem等[8]報道了以2-溴-5-(三氟甲基)吡啶為原料合成5-三氟甲基吡啶-2-胺的方法,該方法以氨水為氮源、碳酸鉀為堿、乙二醇為溶劑,60 ℃的條件下反應16 h,得到5-三氟甲基吡啶-2-胺,產率86%,該合成方法反應溫度較低,但反應時間較長。

通過文獻調研可以看出以2-氯-5-三氟甲基吡啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶為原料、氨水為氮源合成5-三氟甲基吡啶-2-胺的方法原料易得,相對簡單,但該類方法也存在反應時間長、反應溫度高等缺點。基于此,本文嘗試以5-三氟甲基-2-鹵代吡啶與氨水為原料,通過微波輻射加熱,快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺。在探討5-三氟甲基吡啶-2-胺的最優合成條件時,意外得到了一種合成2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的新方法。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器:Monowave 400微波合成儀(奧地利安東帕公司);RE-52AA旋轉蒸發器(上海亞榮生化儀器廠);SHB-Ⅲ循環水式多用真空泵(鄭州長城科工貿有限公司);BZF-50真空干燥箱(上海云泰儀器有限公司);Bruker Avance 600型核磁共振分析儀(瑞士布魯克公司)。

試劑:2-溴-5-三氟甲基吡啶、2-氯-5-三氟甲基吡啶、碘化亞銅、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、氨水、乙二醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、無水硫酸鈉,以上試劑均為分析純。

1.2 合成路線

合成路線如圖3所示。

圖3 5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成路線

1.3 化合物的合成

5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成:10 mL的微波反應玻璃管中加入6 mL乙二醇,緩慢通入氨氣,然后加入200 mg(0.885 mmol)2-溴-5-三氟甲基吡啶、17 mg(0.088 5 mmol)碘化亞銅。放入微波合成儀中反應,反應條件為:110 ℃,2 min升溫,反應30 min。停止反應,將冷卻后的反應液倒入裝有20 mL水和20 mL乙酸乙酯的單口瓶中,充分攪拌后收集有機層,水層再用20 mL乙酸乙酯萃取,合并有機層,用10 mL水洗滌有機層,有機層經無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮濾液得粗產品,所得粗產品經柱層析分離得5-三氟甲基吡啶-2-胺119 mg,產率為83%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6),δ:8.21(s,1H),7.62(d,J= 9.0 Hz,1H),6.73(s,2H),6.53(d,J= 8.4 Hz,1H)。

2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成:10 mL的微波反應玻璃管中加入6 mL乙二醇,然后加入200 mg(0.885 mmol)2-溴-5-三氟甲基吡啶、281 mg(1.327 mmol)磷酸鉀、17 mg(0.088 5 mmol)碘化亞銅,放入微波合成儀中反應,反應條件為:130 ℃,2 min升溫,反應20 min。停止反應,將冷卻后的反應液倒入裝有20 mL水和30 mL乙酸乙酯的單口瓶中,充分攪拌后收集有機層,水層再用30 mL乙酸乙酯萃取,合并有機層,用10 mL水洗滌有機層,有機層經無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮濾液得粗產品,所得粗產品經柱層析分離得2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇159 mg,產率為87%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6),δ:8.56(s,1H),8.05(dd,J= 9.0,2.4 Hz,1H),7.01(d,J= 9.0 Hz,1H),4.35(t,J= 4.8 Hz,2H),3.73(t,J= 4.8 Hz,2H),3.50(s,1H)。

2 結果與討論

2.1 5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成條件優化

在合成5-三氟甲基吡啶-2-胺的過程中,探討了反應溫度、反應溶劑、反應底物及催化劑等對反應產率的影響,具體實驗結果如表1所示。首先,參照Haga等[6]報道的5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成方法,以2-溴-5-三氟甲基吡啶和28%氨水為原料、甲醇為溶劑合成5-三氟甲基吡啶-2-胺。微波加熱的條件下,反應液在130 ℃反應30 min,5-三氟甲基吡啶-2-胺的分離產率只有15%(序號1,表1)。延長反應時間至50 min,5-三氟甲基吡啶-2-胺的產率沒有明顯提升,通過薄層色譜法分析發現原料大量剩余(序號2,表1)。考慮到碘化亞銅在C-N偶聯反應中的催化作用,在反應液中加入催化量的碘化亞銅,碘化亞銅的加入使得5-三氟甲基吡啶-2-胺的產率略有提高(序號3～4,表1)。將反應溶劑甲醇更換為乙二醇后,反應產率有較大的提高,通過薄層色譜法分析發現此反應條件下2-溴-5-三氟甲基吡啶全部消失,5-三氟甲基吡啶-2-胺的分離產率達到67%(序號5,表1)。令人意外的是,在此反應條件的基礎上降低反應溫度至110 ℃,5-三氟甲基吡啶-2-胺的分離產率反而提高到76%,反應溫度的降低可能減少了副產物的生成(序號6,表1)。當將反應溫度再次降至95,85和75 ℃時,反應原料有不同程度的剩余,產品產率不同程度的降低(序號7～9,表1),反應溫度過低,反應變得難以進行。

將上述最優的反應條件用于2-氯-5-三氟甲基吡啶與氨的偶聯反應,反應難以發生,原料2-氯-5-三氟甲基吡啶大量剩余。除生成少量產品外,還有一種與產品5-三氟甲基吡啶-2-胺極性相近的副產物生成,該副產物后被證實為2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇(序號10,表1)。可以看出,2-溴-5-三氟甲基吡啶比2-氯-5-三氟甲基吡啶更適合于制備5-三氟甲基吡啶-2-胺。

此外,在2-溴-5-三氟甲基吡啶制備5-三氟甲基吡啶-2-胺的反應中,總能發現一個Rf值為0.2(V石油醚∶V乙酸乙酯= 3∶1)的副產物生成,推測該副產物與原料氨水有關。因此,在其它反應條件不變的情況下,選用氨氣代替氨水作為氮源。將過量干燥的氨氣通入乙二醇后,再加入其它反應原料,反應時間、反應溫度不變。通過薄層色譜法分析發現在該反應條件下無原料剩余,無Rf= 0.2的副產物生成,產品分離產率略有提高,達到83%(序號11,表1)。氨氣代替氨水作為氮源,反應的產率更高、副產物更少,當然從實驗可操作性的角度來說,實驗室合成5-三氟甲基吡啶-2-胺以氨水為氮源更方便。

表1 5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成條件探索a

2.2 2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成條件優化

通過前面的實驗結果可知,2-氯-5-三氟甲基吡啶與氨發生C-N偶聯反應時,原料2-氯-5-三氟甲基吡啶大量剩余,5-三氟甲基吡啶-2-胺的產率很低,此外,發現該反應生成了少量的2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇。2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成方法鮮有報道,因此,以2-氯-5-三氟甲基吡啶和乙二醇為原料,探討2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的新制備方法,實驗結果如表2所示。在未加堿的條件下,2-氯-5-三氟甲基吡啶與乙二醇不發生反應,將2-氯-5-三氟甲基吡啶換成2-溴-5-三氟甲基吡啶,反應也不發生(序號1～2,表2)。在反應體系中加入無機堿時,反應能夠發生(序號3～6,表2)。磷酸鉀為堿時,反應的產率最高。磷酸鉀為堿的條件下,反應液于130 ℃反應10 min后,原料仍有少量剩余。為使原料轉化完全,分別延長反應時間至20和30 min,延長反應時間至20 min時產率略有提升,再延長反應時間至30 min,產率無明顯變化,20 min是較合適的反應時間(序號7～8,表2)。提高反應溫度至150 ℃,反應產率也沒有明顯變化(序號9,表2)。降低反應溫度至110 ℃及以下,反應產率降低 (序號10～13,表2)。通過上述實驗結果可以得出2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的最優合成條件:磷酸鉀為堿、乙二醇為反應試劑與溶劑、反應溫度130 ℃,反應時間20 min。將該最優條件應用到2-溴-5-三氟甲基吡啶與乙二醇的C-O偶聯反應時,反應同樣可以進行,產物產率為87%,略高于2-氯-5-三氟甲基吡啶與乙二醇發生C-O偶聯反應的產率。

表2 2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成條件探索a

表2(續)

在上述的C-N、C-O偶聯反應中,溴代原料的反應活性高于氯代原料。與氨偶聯時,2-溴-5-三氟甲基吡啶的反應活性遠高于2-氯-5-三氟甲基吡啶,與乙二醇偶聯時,2-溴-5-三氟甲基吡啶的反應活性略優于2-氯-5-三氟甲基吡啶的反應活性。2-溴-5-三氟甲基吡啶與氨偶聯時不需要加入額外的無機堿,與乙二醇在偶聯則必須加入磷酸鉀等無機堿。

3 結論

本文研究了微波加熱條件下2-溴-5-三氟甲基吡啶、2-氯-5-三氟甲基吡啶與氨、乙二醇的C-N、C-O偶聯反應,得出了微波加熱快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的方法。反應底物、反應溫度、反應時間、堿對反應產率具有較大影響。2-溴-5-三氟甲基吡啶的偶聯反應活性高于2-氯-5-三氟甲基吡啶,在最佳反應條件下,5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的產率分別為83%和87%。