唑尼沙胺的新合成方法

曾憲烜,劉偉鋒,劉地發

(江西青峰藥業有限公司,江西 贛州 341000)

唑尼沙胺(Zonisamide)為苯并異噁唑衍生物,能抑制癲癇[1]病灶,阻滯癲癇發作放電的擴散速度,用于治療對其他藥物治療無效的癲癇,特別是部分性發作。對原發性全身發作、混合型癲癇、肌陣攣性發作及癲癇綜合征如倫-加綜合征和韋斯特綜合征有效,但通常用作其他第一線藥物的輔助治療。該藥物于1989年6月在美國批準上市,并于2009年1月獲批新適應癥—抗帕金森[2-4]。2017年全球銷售額為3.03億美元,按照適應癥用藥劃分,其中在2017年抗癲癇市場為1.77億美元,而抗帕金森市場為1.25億美元,且呈逐年上升趨勢,具有巨大的潛在市場價值。

目前,唑尼沙胺的常用的一般合成方法是將底物3-溴甲基-1,2-苯并異噁唑(化合物d,CAS號:37924-85-9)溶解在甲醇溶劑中,加入亞硫酸鈉的水溶液,然后升溫至(50±5) ℃保溫攪拌4 h以上,就可以完全將溴取代掉,生成相應的1,2-苯并異噁唑-3-甲磺酸鈉鹽產物(化合物a,CAS號:73101-64-1);1,2-苯并異噁唑-3-甲磺酸鈉鹽經過干燥后,在無水條件下與三氯氧磷反應生成相應的1,2-苯并異噁唑-3-甲烷磺酰氯產物(化合物b,CAS號:73101-65-2);將1,2-苯并異噁唑-3-甲烷磺酰氯在低溫下與氨水發生酰胺化反應生成目標產物唑尼沙胺。具體反應路線見圖1[5-6]。

圖1 原合成路線

上述路線為工業生產上常用的合成方法,此方法路線中用到了氯化劑——三氯氧磷,三氯氧磷是一種強腐蝕性試劑,對生產設備要求較嚴格,需要具備耐強酸腐蝕特性。且三氯氧磷反應后會生成磷酸及磷酸鹽,需要進行特殊處理,否則會對水體環境造成富營養化影響,其次三氯氧磷的價格高,增加了物料成本;原合成路線中用到了氨水,由于氨水的濃度不穩定,會導致投料量不準確,且氨水的味道較為刺鼻,在生產中無形之中增加許多困難及安全隱患。為了減少成本,降低生產中對環境的影響,本實驗結合目前常用的工藝并對其進行相關了優化,詳細工藝路線見圖2。

圖2 優化后的合成路線

研究人員對原工藝路線的酰氯化試劑及酰胺化試劑進行了優化與替換,并增加了一步脫保護反應,延長了一步工藝。優化后的工藝以價格較為低廉的1,2-苯并異噁唑-3-甲磺酸鈉鹽(化合物a,CAS號:73101-64-1)為起始物料來替換價格較為貴的3-溴甲基-1,2-苯并異噁唑(化合物d,CAS號:37924-85-9);且化合物a為固體,在投料生產時比為液體狀的化合物d更為方便準確。將原價格較高的三氯氧磷替換為價格較為低廉的氯化亞砜作為酰氯化試劑,減少成本的同時,還降低了對環境的影響。原酰胺化試劑氨水中含有大量的水,在酰胺化反應中會消耗掉一定量的1,2-苯并異噁唑-3-甲烷磺酰氯產物(化合物b,CAS號:73101-65-2),從而影響收率,導致偏低;現替換為叔丁胺(CAS號:75-64-9),該試劑含水量極低,含量較為明確,無刺激性氣味,增加了投料的安全性;理論上可以將酰氯產物全部轉化為酰胺產物(化合物c:1-(苯并異噁唑-3-基)-N-(叔丁基)甲磺酰胺),該化合物在水中的溶解性極小,通過加水后處理過濾就可以得到較好的化合物c固體;化合物c上的保護基團-叔丁基,通過實驗研究發現,該叔丁基保護基團在強酸性下極其不穩定,尤其是在加熱條件下,與酰胺相連的化學鍵容易斷裂,生成酰胺產物和叔丁烷,通過后處理調pH值至中性,就可以得到目標產物唑尼沙胺粗品;唑尼沙胺粗品通過甲醇的精制、過濾及干燥,即得到合格的目標產物唑尼沙胺(Zonisamide)。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

Avance 4004核磁共振儀(400 MHz,DMSO為溶劑,TMS為內標,瑞士Bruker公司); Surveyor MSQ型高效液相色譜—質譜聯用儀(賽默飛世爾科技公司);ZF-113型三用紫外分析儀(上海和勤分析儀器有限公司);LC-20AT高效液相色譜儀(日本島津科技有限公司);集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF-101S,鞏義予華);真空干燥箱(BZF50,上海博訊實業有限公司醫療設備廠),pH計(FE28,梅特勒-托利多儀器有限公司)。

1,2-苯并異唑-3-甲磺酸鈉(上海皓鴻生物醫藥科技有限公司);二氯亞砜(上海吉至生化科技有限公司);甲苯(廣東光華科技股份有限公司,AR);叔丁胺(上海阿拉丁生化科技股份有限公司,98%);濃鹽酸(西隴科學股份有限公司,AR);氫氧化鈉(廣東光華科技股份有限公司,AR);甲醇(西隴科學股份有限公司,AR)、N,N二甲基乙酰胺(西隴科學股份有限公司,AR);活性炭(上海興長活性炭有限公司)。

1.2 合成方法

1.2.1 步驟1:1,2-苯異噁唑-3-甲烷磺酰氯(化合物b)的合成[7]

如圖3所示,將起始物料1,2-苯并異噁唑-3-甲磺酸鈉鹽固體200.00 g(1.00 eq,0.85 mol) 投入至2 L三口反應瓶中,加入1.0 L溶劑甲苯,氮氣置換3次;在氮氣氛圍中攪拌升溫至回流,進行分液除水,回流除水2～3 h;分液除水后,在氮氣氛圍下將溫度降至10～20 ℃,并加入催化量的DMF 6.21 g(0.10 eq,85.00 mmol);攪拌條件下,將氯化亞砜121.35 g(1.20 eq,1.02 mol)緩慢滴加至除過水后的反應液中,滴加過程中控制反應液溫度為10～20 ℃;滴加完后,將內溫升至(50±5) ℃,并保溫攪拌反應4～5 h,即得到1,2-苯并異噁唑-3-甲烷磺酰氯的甲苯溶液;該溶液直接用于下一步酰胺化反應投料。

圖3 化合物b的合成路線

1.2.2 步驟2:1-(苯并異噁唑-3-基)-N-(叔丁基)甲磺酰胺(化合物c)的合成[8]

如圖4所示,將上一步驟1中所得到的1,2-苯并異噁唑-3-甲烷磺酰氯的甲苯溶液在氮氣氛圍下攪拌降溫至0～10 ℃;待到達規定溫度后,緩慢將叔丁胺198.86 g(3.20 eq,2.72 mol) 滴加至含有1,2-苯并異噁唑-3-甲烷磺酰氯(化合物b)的甲苯溶液中,滴加過程中控制反應液溫度10～20 ℃;滴加完畢后緩慢升溫至室溫,并保溫攪拌反應3～5 h;保溫反應結束后,將1.0 L飲用水滴加入至反應液中,滴加完畢后攪拌降溫至-5～5 ℃,保溫攪拌析晶1～2 h;過濾,濾餅用100 mL×2水進行淋洗;淋洗后的濾餅置于(45±5) ℃下真空干燥12～24 h,干燥后得到淡黃色固體1-(苯并異噁唑-3-基)-N-(叔丁基)甲磺酰胺(化合物c)136.50 g,HPLC純度98.67%,兩步收率59.82%;所得固體用于下一步脫保護反應投料。

圖4 化合物c的合成路線

1.2.3 步驟3:唑尼沙胺(Zonisamide)粗品的合成[9]

如圖5所示,將1-(苯并異噁唑-3-基)-N-(叔丁基)甲磺酰胺(化合物c)10.00 g(37.3 mmol)投入至250 mL三口反應瓶中,加入濃鹽酸40 mL;攪拌升溫至(45±5) ℃,保溫反應3～4 h;反應結束后,攪拌降溫至0～10 ℃,緩慢滴加氫氧化鈉溶液(10.0%)至反應液中,調pH值7～8,調完后,繼續保溫攪拌0.5～1 h,復測pH值,待pH值穩定在7～8后可進行下一步后處理操作;過濾,濾餅用10 mL×3水淋洗;將濾餅置于(45±5) ℃下真空干燥12～24 h,干燥后得到唑尼沙胺粗品6.61 g,HPLC純度99.30%,收率83.46%,用于下一步精制反應投料。

圖5 唑尼沙胺的合成路線

1.2.4 步驟4:唑尼沙胺(Zonisamide)的合成

將上述干燥后所得到的唑尼沙胺粗品6.61 g,全部投入至250 mL三口瓶中,加入50 mL無水甲醇及0.5 g活性炭,攪拌升溫至回流,保溫脫色30～60 min;于60～70 ℃下保溫過濾,濾餅用5 mL無水甲醇淋洗;合并濾液,將所得的濾液緩慢降溫至20～30 ℃,并控溫20～30 ℃將50 mL水滴加至濾液中進行析晶;滴加完畢后,再將溫度降至-5～5 ℃,保溫攪拌析晶1～2 h;過濾,濾餅用5 mL水淋洗;濾餅置于(45±5) ℃下真空干燥12～24 h,得到白色固體5.40 g,即為目標產物唑尼沙胺(Zonisamide),HPLC檢測結果為99.75%,精制收率81.69%。

唑尼沙胺(Zonisamide)結構表征見圖6～9,確證信息如下:

C8H8N2O3S:1H NMR(400 MHz,DMSO),δ7.13(d,J=8.0 Hz,1H),6.93(d,J=8.5 Hz,1H),6.89～6.79(m,1H),6.59(t,J=7.5 Hz,1H),6.41(s,2H),4.01(s,2H)。

圖6 唑尼沙胺(Zonisamide)1H NMR圖

C8H8N2O3S:13C NMR(400 MHz,DMSO),δ163.27(s),151.24(s),130.95(s),124.35(s),123.82(s),121.55(s),115.45～104.27(m),40.00(dp,J=42.0,21.0 Hz)。

圖7 唑尼沙胺(Zonisamide)13C NMR圖

MS(m/z):[M-1]+=211.995 3。

圖8 唑尼沙胺(Zonisamide)LC-MS

編號2θ/(°)d值A凈強度總強度相對強度/%編號2θ/(°)d值A凈強度總強度相對強度/%19.2749.527 932671 4320.32226.9793.302 213 5074 4703.9211.4387.730 2832 36833 46835.92327.2333.2727 2628 2228312.1067.305 181711 2480.22427.6793.220 37 9358 8778.8413.4246.590 6333 61434 67037.22528.7793.099 641 1532 0581.3514.4236.136 4324 10625 15826.72629.1713.058 916 9977 9117.8614.7366.006 7222 62823 66225.12729.6833.007 2817 93718 84519.9715.8325.593 034581 4180.52829.8952.986 434 9055 8045.4816.3025.433 0190 26291 2241002931.1382.874971 3480.6917.8154.974 71421 0500.23031.7112.819 384 7625 5895.31018.5394.782 1114 79015 70416.43132.0422.791 058471 6480.91118.7714.723 531 5292 4361.73232.8952.720 592 2713 0622.51219.7444.492 9551 27752 17356.83333.3922.681 232 2863 0982.51321.9044.054 451731 0060.23434.1722.621 751 6532 4591.81422.2024.000 783 4984 3593.93534.6872.584 015 7906 5706.41522.5463.940 4913 69514 57915.23635.1822.548 793 2393 9733.61622.9453.872 873 1694 0693.53736.4572.462 516551 3110.71723.913.718 616 0647 0186.73837.1792.416 333531 0430.41824.2683.664 6733 60034 57637.23937.5152.395 511 0021 7121.11925.1943.532 012771 2590.34038.2352.351 996901 4180.82025.6623.468 635 7586 7166.44138.8562.315 843 3964 1113.82126.5453.355 182 9923 9493.34239.7222.267 3297.47710.1

2 結果與討論

在合成路線上,采用了價格較為低廉的1,2-苯并異噁唑-3-甲磺酸鈉鹽為起始物料,取代了原路線中價格較為高的3-溴甲基-1,2-苯并異噁唑,大大降低了物料成本;將酰氯化試劑三氯氧磷替換為氯化亞砜,不僅降低了對環境、車間設備的影響,而且還再次減少了成本;酰胺化試劑改為叔丁胺,不僅解決了收率偏低的問題,而且還提供了一種新的合成方法,避免了一些專利糾紛問題;再另辟蹊徑,通過鹽酸進行脫保護,最后通過甲醇水的精制得到了高純度的唑尼沙胺(Zonisamide)。該合成方法大大降低了對設備的要求,操作簡便,成本低廉,大大提高了收率,可以形成大規模商業生產。