兒童系統性紅斑狼瘡合并噬血細胞綜合征1例

邢莉娜,張文娟,唐星磊,丁 進

(空軍軍醫大學第一附屬醫院臨床免疫科,西安 710032)

噬血細胞綜合征(hemophagocytic syndrome,HPS)又稱為噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH),是一類由原發或繼發性免疫異常導致的過度炎癥反應綜合征,臨床以持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴結組織發現噬血現象為主要特征[1]。其中繼發于風濕性疾病的HLH亦稱為巨噬細胞活化綜合征(macrophage activation syndrome,MAS),是一種嚴重且具有潛在威脅生命的疾病。MAS可繼發于多種風濕性疾病,在兒童中最常見于全身性幼年特發性關節炎(systemic juvenile idiopathic arthritis,SJIA)、也可見于兒童系統性紅斑狼瘡(systemic juvenile lupus erythematosus,JSLE)、幼年皮肌炎(juvenile dermatomyositis,JDM)[2]等。現將1例JSLE相關MAS(JSLE-MAS)病例進行總結分析,結合相關文獻報道如下。

1 臨床資料

患者,男性,15歲,因“反復發熱、皮疹1月”于2020年8月4日被空軍軍醫大學第一附屬醫院收入院。既往體健,生長發育正常,無家族遺傳病及風濕病史。于外院給與“消炎”治療(藥物不詳),癥狀無明顯改善。入院查體：體溫38 ℃,心率90次/min,呼吸20次/min,血壓95/60 mmHg,體質量50 kg。全身淺表淋巴結無腫大。面部可見盤狀紅斑,前胸及雙上肢散在暗紅色皮疹,錢幣樣大小,略高出皮膚表面,無瘙癢,壓之不褪色,部分皮疹表面破潰。血常規：白細胞計數2.87×109/L,血紅蛋白86 g/L,血小板66×109/L。肝功能：ALT 314 IU/L,AST 389 IU/L,乳酸脫氫酶4 638 IU/L,白蛋白32.9 g/L。自身抗體：ANA 1∶3 200弱陽性,抗Sm(+),抗nRNP/Sm(++)。抗C1q抗體14 U/ml,補體C3 0.41 g/L,C4 0.11 g/L。鐵蛋白22 300 μg/L。IL-6 13.52 pg/mL。血凝：纖維蛋白原降解產物(血漿)291.94 μg/mL,D-二聚體112.17 mg/L。骨髓活檢：增生活躍,吞噬細胞可見吞噬有核細胞及血小板現象(見圖1)。Sil-2R/sCD25 883 U/ml。NK細胞活性3.80%,提示活性減低。胸部CT掃描未見明確病變。診斷為“系統性紅斑狼瘡、噬血細胞綜合征”。入院后給予甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg/d,硫酸羥氯喹片0.4 g/d,嗎替麥考酚酯分散片1.5 g/d調節免疫,補鐵、補鈣及護胃等對癥支持治療。治療后患者癥狀好轉,2周后患者復查血常規白細胞7.17×109/L,血紅蛋白106g/L,血小板318×109/L;IL-6 1.93 pg/mL;降鈣素原定量檢測0.07 ng/mL;肝功能：ALT 57 IU/L,AST 34 IU/L;乳酸脫氫酶350 IU/L,鐵蛋白661 μg/L,其余指標均明顯好轉。1個月后門診復查血常規、肝功能、免疫5項等指標,乳酸脫氫酶197 IU/L,鐵蛋白127 μg/L均降至正常范圍。出院后規律口服醋酸潑尼松片40 mg/d,硫酸羥氯喹片0.4 g/d,嗎替麥考酚酯分散片1.5 g/d及補鈣等藥物,后藥物逐漸減量至醋酸潑尼松片2.5 mg/d、硫酸羥氯喹片0.1 g/d、嗎替麥考酚酯分散片0.5 g/d維持,定期復診2年余,患者病情平穩,復查各項指標基本正常,目前已停用醋酸潑尼松。

A.吞噬淋巴細胞、中性粒細胞、晚幼紅細胞及血小板;B.吞噬中性粒細胞、晚幼紅細胞及血小板圖1 兒童系統性紅斑狼瘡合并噬血細胞綜合征患者骨髓細胞形態學檢查 (瑞姬氏染色×100)

2 討論

兒童系統性紅斑狼瘡累及多系統、多臟器,臨床表現多樣,首發癥狀各異,較成人更易出現腎臟、血液及神經系統受累,病情更為兇險。本例患者的臨床特點及免疫學指標符合2012-SLICC的分類標準[3]。而MAS是既可作為風濕病的首發表現,也可出現于風濕病的整個病程發展中,多與疾病活動、感染、藥物調整有關。病情往往來勢急驟,臨床表現常與風濕病多系統表現重疊,是風濕病嚴重并發癥之一。其發病機制主要是由于自然殺傷(NK)細胞及細胞毒性T細胞功能缺陷不能有效清除病原體,導致T細胞及巨噬細胞過度增殖、活化并驅動促炎細胞因子如干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL-1、IL-6、IL-18、IL-33)等大量分泌,最終形成級聯效應,引起噬血現象及多器官損傷[2,4]。Borgia等[5]對403例JSLE患者研究發現,JSLE-MAS的患病率為9%,同時JSLE-MAS和無MAS患兒的病死率分別為5%和0.2%。

JSLE-MAS常缺乏特異性臨床癥狀和實驗室指標,臨床表現與JSLE原發病活動以及并發感染等癥狀相似,使得JSLE-MAS早期診斷比較困難,是漏診、誤診的關鍵。姜楠等[6]對15例SLE繼發MAS進行分析研究顯示,對于SLE患者一旦出現持續發熱,血細胞減少,伴隨難以用病毒感染、藥物等原因解釋的肝功能異常,以及凝血功能障礙時,應高度警惕合并MAS的可能。本例患者以持續發熱、皮疹為首發癥狀,實驗室檢查全血細胞減少、肝功異常、鐵蛋白升高、骨髓活檢發現噬血現象、NK細胞活性降低、Sil-2R/sCD25升高,參考2004-HLH診斷標準即可確診[7]。

經檢索,近5年國內報道JSLE-MAS相關文獻6篇[8-13]。共有7例患者,包括本例共8例,女6例,男2例,年齡7～15歲。6例MAS和SLE同時診斷,另2例發生MAS時SLE的病程為17個月至2年。88%(7/8)的患者均以發熱起病,其中7例患者均有血細胞(≥兩系)減少,5例患者有肝、脾或淋巴結腫大。8例患者還有一些其他癥狀：皮疹3例、漿膜腔積液及口腔潰瘍各2例、關節癥狀及出血各1例,多考慮與自身免疫病相關。8例患者均出現肝受損,部分患者合并腎臟、消化、中樞神經、呼吸系統損害。7例患者經治療好轉出院,另外1例因全血細胞進行性下降、多臟器出血、衰竭,放棄治療。MAS是直接威脅SLE患者生命安全的最嚴重并發癥之一,應引起臨床醫師謹慎鑒別、高度重視。

在MAS的早期診斷中,血清鐵蛋白是敏感的實驗室指標,在臨床上廣受重視。文獻報道,尤其是兒童,發生MAS時血清鐵蛋白可高達10 000 μg/L以上,對診斷MAS的敏感性和特異性分別為90%和96%[14]。本例患者血清鐵蛋白高達22 300 μg/L,需高度懷疑MAS,應即刻開展MAS相關確診實驗。有文獻報道,細胞因子風暴是該病的關鍵環節,監測細胞因子譜對HLH早期識別、鑒別診斷均具有重要意義[15]。該患者IL-6升高,提示符合MAS診斷。

MAS的推薦治療策略與其他類型HLH不同,參考既往文獻及本案例治療經驗,應首先積極控制基礎風濕病的病情活動,加強抗感染等誘因的治療十分重要。對于基礎風濕病診斷明確且臨床情況穩定的MAS患者,大劑量激素,甚至激素沖擊療法是目前公認的首選治療方法[2,14]。免疫抑制劑、大劑量丙種球蛋白、依托泊苷(VP16)、血漿置換等適用于危重癥患者[16-18]。本例患者早期診斷并及時應用激素、免疫抑制劑控制原發病,在MAS發病早期能及時控制并逆轉病情,患者預后良好。另外,考慮到“細胞因子風暴”這一病理生理基礎,新型生物制劑、靶向治療可能成為今后難治性MAS患者治療的新策略[19]。

總之,MAS病情進展迅速,病死率高,早期診斷及積極治療原發病對于改善患者的病情及預后至關重要。