累及甲狀腺的朗格漢斯細胞組織細胞增生癥的臨床病理分析

金 哲 仵 倩 林 嵐 唐 峰△

（1復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院病理科 上海 200031； 2復旦大學附屬華山醫院病理科 上海 200040）

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一種以朗格漢斯細胞單克隆增殖所致的疾病。該病好發于兒童，在15 歲以下的兒童中發病率約為5/100 萬人，在15 歲以上的人群中發病率約為1/100 萬人。LCH 根據病變部位分為單系統LCH 和多系統LCH。病變可發生于任何器官，最常見的是骨（約占80%），其次是皮膚（33%）、垂體（25%），也可累及肝、脾、骨髓、肺、淋巴結等［1］。發生于甲狀腺的LCH 罕見［2］，病因尚不明確，且無特異性臨床表現和影像學診斷特征，易發生漏診和誤診。本文收集5 例累及甲狀腺的LCH 病例進行回顧性分析，并結合國內外文獻，總結其臨床病理特征，以提高對該病的認知和診斷水平。

資 料 和 方 法

病例資料收集復旦大學附屬華山醫院2017年6 月至2022 年11 月病理診斷為LCH 的患者5 例（其中1 例為外院會診病例），并收集患者相關臨床病史、影像學資料和隨訪資料。本研究為回顧性分析，不涉及患者隱私，豁免知情同意。

方法復旦大學附屬華山醫院的4 例標本全部經3.7%中性甲醛液固定，常規脫水、石蠟包埋、切片厚4 μm，HE 染色，制片，光鏡下觀察組織病理形態。免疫組化染色均采用EnVision 兩步法。所用抗體CD1α、Langerin 及EnVision 試劑盒均購自福州邁新生物技術有限公司，S100、Ki67 購自上海長島生物技術有限公司，VIM、CD68購自Dako公司。判讀標準：Ki67 陽性定位于細胞核，CD1α 陽性定位于細胞膜，Langerin、VIM、CD68 陽性定位于細胞質，S100 陽性定位于細胞核/細胞質。BRAF V600E 突變檢測試劑盒購自廈門艾德生物醫藥科技股份有限公司，行ARMS-PCR 法，結果按照試劑盒說明書進行判讀。參考NCBI 數據庫中MAP2K1 基因序列設計引物，2號外顯子：正向引物序列為：5’-CCACTTTGGAACAGGACCAACTT-3‘，反向引物序列為5’-CCCCCAGCTCACTGATCTTCT-3’；3 號外顯子：正向引物序列為5’-TCCCTTCCTCCCTCTTTCTTTCA-3’，反向引物序列為5’-TGCTCCATGCAGATACTGATCTCG-3’，PCR擴增后進行sanger測序。

結 果

臨床特征及超聲學檢查5 例確診病例中男性1 例，女性4 例；患者確診年齡29～57 歲，平均年齡36.6 歲，中位年齡31 歲。5 例患者均以多飲多尿的癥狀起病，且均有垂體柄增粗的影像學表現。3 例為甲狀腺雙側占位，2 例為一側腺葉占位。病例1 觸及頸部腫塊，生長迅速，行頸部B 超提示甲狀腺左葉下極實質性腫塊，TI-RADS 4B 類，外科行“雙側甲狀腺部分切除術”；病例2 為會診病例，伴有渾身乏力、腿部脹痛無力的癥狀，頸部B 超提示甲狀腺兩葉極低回聲團塊，外院行甲狀腺粗針穿刺；病例3 伴有月經紊亂，頸部B 超提示甲狀腺雙側腺葉內數個低回聲區，右葉較大44 mm×19 mm，左葉較大31 mm×16 mm，邊界尚清，考慮結節性甲狀腺腫，行“左側甲狀腺次全切+右側甲狀腺部分切除術”；病例4 伴有乏力、納差、記憶力下降及體重下降，行甲狀腺功能檢查提示甲狀腺功能減退，行頸部B 超提示甲狀腺兩葉見數枚低回聲區，左葉中下部較大29 mm×15 mm，邊界清，TI-RADS 3 類，行PETCT 檢查提示鞍上區、胸椎、右側髂骨、甲狀腺多發病變，因鞍區活檢手術風險高，行“左側甲狀腺部分切除術”以明確診斷；病例5 行頸部B 超提示甲狀腺雙葉及峽部見數枚低回聲區，邊界清，左葉較大32 mm×23 mm，右葉較大44 mm×23 mm，TIRADS 3 類，行PET-CT 檢查提示甲狀腺兩葉腫大伴低密度影，FDG 代謝增高，予甲狀腺粗針穿刺活檢。5 例均在病理學上確診為LCH。詳見表1、圖1。

圖1 LCH 的超聲表現Fig 1 Ultrasound findings of LCH in thyroid gland

表1 5 例累及甲狀腺的LCH 患者的臨床病理資料Tab 1 Clinical characteristics of 5 patients with LCH involving thyroid gland

病理學特征3 例手術切除標本在巨檢中均表現為灰白、灰黃腫塊，質硬，界不清。其中病例1 在術中可見腫塊與周圍肌肉、結締組織以及左側喉返神經有粘連。5 例病例在鏡下表現相似，見大量朗格漢斯細胞，細胞含有豐富的嗜酸性胞質，細胞核呈卵圓形，或有縱向核溝，呈咖啡豆樣，核仁不明顯；多數朗格漢斯細胞呈單個核，亦可見多核，其中病例3 鏡下見較多的多核巨細胞，這些多核巨細胞的細胞核形態與周圍腫瘤細胞一致，可見明顯核溝。鏡下見成片淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及簇狀中性粒細胞浸潤；其中病例1 伴有大片壞死，間質膠原化明顯，與周圍正常甲狀腺組織邊界不清。另外2 例手術病例與周圍甲狀腺界限清楚。詳見圖2。

圖2 LCH 的病理學形態（HE 染色）Fig 2 Pathological morphology （HE staining） of LCH

免疫組織化學及分子遺傳學特征5 例CD1α、S100、Langerin 均陽性（圖3），5 例Ki67 均大于15%，其中會診病例（病例2） Ki67 高達70%。本院的4 例病例均未檢出BRAF V600E和MAP2K1基因突變，會診病例尚未行分子檢測。

圖3 LCH 的免疫組化特征Fig 3 Immunohistochemical characteristics of LCH

治療及預后病例3 及病例5 為單系統多灶性LCH，其余3 例為多系統LCH，均在確診后采用長春堿和類固醇聯合治療；其中病例3 在完成12 個治療周期后，更換治療方案，行阿糖胞苷化療。病例2在2 次化療后仍有背部疼痛難忍，雙腿脹痛，渾身乏力、沉重的癥狀，非甾體類抗炎藥物難以緩解，在確診后3 個月突發死亡，原因不明，臨床病例討論推測死因可能為垂體卒中。其余4 例隨訪至2023 年8月，均帶病生存（表1）。

討 論

LCH 是一種抗原呈遞細胞單克隆增生性疾病。該病好發于兒童，成人中罕見。LCH 可累及任何器官，常見有骨、垂體、皮膚等。而累及甲狀腺的LCH少見，成人多于兒童，女性略多于男性［2］。本文5 例病例均為成人，只有病例1 為男性，其余4 例均為女性。孤立性甲狀腺LCH 更為罕見，Zhang 等［3］總結了29 例甲狀腺LCH，其中7 例為孤立性甲狀腺LCH，4 例為單系統多灶性LCH，18 例為多系統LCH。Cai 等［4］總結了36 例累及甲狀腺的LCH 病例，僅1 例為單系統LCH，其余35 例均為多系統LCH。本文的5 例病例中，病例3 和病例5 僅伴有垂體受累，為單系統多病灶LCH；其余3 例還伴有其他系統受累，為多系統LCH 累及甲狀腺（表1）。

LCH 病因尚不明確，關于LCH 是炎癥性疾病還是腫瘤性疾病仍有爭議。其病程長，增殖的組織細胞形態溫和，伴有特征性的炎癥細胞浸潤，表明LCH 可能是一種炎癥性疾病。2010 年，Badalian-Very 等［5］報道了61 例LCH，其中57%的病例發生了BRAF V600E基因突變，故他們更傾向于LCH是一種腫瘤性病變。

臨床特征LCH 的臨床表現取決于甲狀腺受累情況，可表現為甲狀腺無痛性腫大、甲狀腺功能異常等，甚至可以出現頸部壓迫癥狀。當LCH 累及甲狀腺時，通常腫塊較大，本文收集的5 例病例，腫塊最大徑均大于2 cm，其中病例3 最大徑超過5 cm。文獻［3，6］報道部分患者甲狀腺功能正常（41%），約20%的患者甲狀腺功能減退。在本文的5 例病例中，有2 例患者表現為甲狀腺功能減退，其余3 例甲狀腺功能正常（表1）。

多病灶LCH 可伴有其他全身癥狀。成人多系統LCH 有無甲狀腺受累，具有不同的臨床特點。Cai 等［4］分析比較了228 例成人多系統LCH，其中35例累及甲狀腺，193 例無甲狀腺受累，結果顯示甲狀腺受累的患者垂體、淋巴結受累的頻率更高，而骨受累的頻率較低。本文的5 例病例均有垂體受累，與文獻報道相符。且病例3 和病例5 還伴有月經紊亂的臨床表現，推測其垂體-性腺軸可能受累。

然而，不論是孤立性甲狀腺LCH，還是多病灶LCH 的患者，甲狀腺的病理學診斷對于明確患者病情都具有重要作用。甲狀腺作為淺表器官，相比于垂體、椎體、肝臟等其他器官，不論是穿刺活檢，抑或是手術切除，都具有操作風險小、易獲得組織病理的特點。本文的5 例病例均通過甲狀腺的病理學診斷結合其他部位影像學檢查結果來支持多病灶LCH 這一診斷。

超聲檢查甲狀腺LCH 在超聲下無特異性的診斷特征，可見腺葉內數枚低弱回聲區，邊界清，范圍較大，甚至可占據整個腺葉，無明顯異常血流信號。惡性特征不明顯，常診斷為TI-RADS 3 類。超聲下與結節性甲狀腺腫難以區分。

組織病理學特點病理診斷是LCH 確診的金標準。甲狀腺LCH 在巨檢中常表現為灰白、灰黃質硬腫塊，與周圍甲狀腺組織邊界不清，甚至可以與甲狀腺周圍肌肉及結締組織粘連。甲狀腺LCH 鏡下表現與其他部位的LCH 相似，表現為結節狀或彌漫成片的朗格漢斯細胞，可浸潤于甲狀腺濾泡之間并破壞正常濾泡結構。細胞含有豐富的嗜酸性胞質，細胞核可呈卵圓形、腎形或咖啡豆樣，有縱向核溝，核仁不明顯，可見核分裂象；伴有淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤；可有大量嗜酸性粒細胞聚集，形成膿腫或肉芽腫，可伴有壞死。間質內常有豐富的膠原沉積。常伴有慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的背景。免疫組化顯示腫瘤細胞表達CD1α、S100、VIM、Langerin，部分病例CD68 陽性。電鏡下，細胞質內可見大量特征性的Birbeck 顆粒。朗格漢斯細胞是體內唯一含有Birbeck 顆粒的細胞，它是由C 型凝集素Langerin 組成的獨特的細胞器［7］，這也是LCH 中Langerin 陽性表達的原因，可與其他組織細胞疾病相區分。

分子學改變甲狀腺LCH 可以和其他甲狀腺疾病共存，如慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、甲狀腺乳頭狀癌、Graves 病等。這些其他疾病的存在大大增加了診斷難度。Mohammad 等［8］總結了13 例LCH和甲狀腺乳頭狀癌共存的病例，它們可以發生在同側腺葉，也可以分別在兩側腺葉發生。目前推測這兩種疾病在甲狀腺中共存可能與BRAF V600E基因的突變有關，組織內這種微環境的改變誘導了另外一種疾病的發生。除了BRAF 突變外，LCH 還存在其他分子遺傳學改變。有研究［9］顯示，BRAF 并不是MAPK 通路中唯一的致病性突變基因，在BRAF V600E未發生突變的LCH 患者中，約有50%在MAP2K1基因中檢測到了突變，BRAF和MAP2K1突變的互斥性提示MAPK 通路在LCH 中起了重要作用。另外，還有少部分病例發生了KRAS、NRAS或ARAF突變［1］。

本文收集的5 例病例中，有4 例進行了BRAF V600E和MAP2K1突變分子學檢測，結果均為野生型（表1）。Tong 等［10］報道了18 例以皮膚和肺為主要受累器官的中國成人LCH 病例，均無BRAF V600E突變，他們猜測在LCH 中，BRAF V600E的突變與患者種族、年齡以及受累器官相關。Alayed等［11］檢測了50 例LCH，結果發現成人BRAF V600E突變率低于兒童，且其中甲狀腺受累的2 例病例均無BRAF V600E和MAP2K1突變。回顧Badalian-Very 等［5］所報道的病例，BRAF V600E突變主要發生在累及骨骼的LCH 患者中，且15 歲以下的兒童突變率高。Cai 等［4］檢測了14 例甲狀腺受累的成人LCH 病例，其中僅2 例發生了BRAF V600E突變，1 例發生了MAP2K1突變，而有8 例發生了BRAF N486_P490 片段的缺失。他們猜測成年患者的多系統LCH 與BRAF 缺失突變有關，尤其是垂體、甲狀腺受累的患者。結合本文4 例病例的分子學檢測結果，我們推測，甲狀腺受累的成人LCH 病例可能存在BRAF V600E和MAP2K1低突變率的分子學特征，本文的病例是否也存在BRAF缺失突變，需后續進一步研究檢測。

細胞學檢查甲狀腺LCH 的術前穿刺病理診斷相當困難，尤其是在甲狀腺細針穿刺（fine-needle aspiration，FNA）中，容易發生誤診。甲狀腺LCH的細胞涂片通常表現為分散或疏松成團的非典型單核細胞，細胞核淡染，核膜不規則，可見縱向核溝。背景中可見不同程度的淋巴細胞、中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，偶可見多核巨細胞［2，12］。據文獻［6，13］報道，甲狀腺LCH 的細胞涂片曾被誤診為淋巴細胞性甲狀腺炎、不典型濾泡上皮細胞、甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺髓樣癌以及低分化癌伴嗜酸性粒細胞浸潤等。當我們在臨床病理工作中碰到此類情況，尤其是遇上非典型的大細胞伴有嗜酸性粒細胞的背景時，要注意排除甲狀腺LCH，必要時用包埋塊加做免疫組化進行鑒別。 此外，當臨床懷疑甲狀腺LCH 時，尤其對于原因不明的垂體柄病變伴有甲狀腺異常超聲表現時，更建議通過甲狀腺粗針穿刺的組織病理學檢查來幫助診斷。

鑒別診斷發生于甲狀腺的LCH 需要與甲狀腺炎癥性病變以及其他組織細胞疾病相鑒別。（1）亞急性肉芽腫性甲狀腺炎：又稱亞急性甲狀腺炎，好發于中青年女性，可局限于甲狀腺一側或雙側，臨床上表現為甲狀腺腫大及壓痛。電鏡下示由組織細胞、多核巨細胞形成的肉芽腫性炎，間質內有較多嗜酸性粒細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤。其組織細胞的細胞核不具有朗格漢斯細胞的核特征，不表達CD1α、Langerin，可與LCH 鑒別。亞急性甲狀腺炎是一種自限性疾病，數周或數月后可自行消退。（2）甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）：是甲狀腺最常見的惡性腫瘤，同樣好發于成年女性，男女比例約為1∶3。PTC 具有多種亞型，其診斷標準主要依據細胞形態，包括毛玻璃樣細胞核、核溝和相互重疊的核。PTC 可同時合并慢性淋巴細胞性甲狀腺炎的背景，需要與甲狀腺LCH 的炎癥特征相鑒別。 45%～80% 的PTC 可發生BRAF V600E基因突變，僅依靠分子學改變難以與甲狀腺LCH 鑒別。在免疫組化上，兩者有較大差異，PTC表達TTF1、PAX8、CK19、Galectin3 等，可通過免疫組化鑒別。（3）甲狀腺未分化癌（undifferentiated carcinoma，UTC）：是惡性程度最高的腫瘤之一，多見于老年女性，表現為迅速增大的頸部腫塊。UTC體積大，巨檢呈灰白至灰褐色，魚肉樣，常伴出血壞死，大多數腫塊與周圍組織邊界不清。UTC 的組織學形態取決于梭形細胞、鱗狀或上皮樣細胞、巨細胞3 種主要細胞成分，表現為以梭形和巨細胞為主的肉瘤樣形態和以上皮樣細胞為主的癌樣形態。其巨細胞多形性明顯，有奇異核及豐富的嗜酸性胞質，無朗格漢斯細胞典型的核特征。腫瘤內常有顯著的炎癥背景，但以中性粒細胞及淋巴細胞為主，而LCH 常以淋巴細胞、嗜酸性粒細胞為主。UTC 通常表達CK 和PAX8，不表達CD1α、Langerin 等LCH 的免疫組化標記［14］。（4）Erdheim-Chester 病（Erdheim-Chester disease，ECD）：ECD 是一種罕見的非朗格漢斯細胞組織細胞增生性疾病，好發于四肢長骨、扁骨，可累及多系統，包括中樞神經系統、皮膚、肺、心血管系統等，也可累及甲狀腺。當發生于中樞神經系統（central nervous system，CNS）時，可出現中樞性尿崩癥。電鏡下表現為富含脂質的泡沫樣組織細胞沉積，伴有淋巴細胞、漿細胞、多核巨細胞浸潤［15］。免疫組化陽性表達CD68、CD138，不表達CD1α、S100、Langerin，電鏡下無特征性的Birbeck 顆粒。50%的ECD 可發生BRAF V6000E突變［1］。ECD 可與LCH 在同一器官中同時存在，也有ECD、LCH 以及甲狀腺乳頭狀癌三者在甲狀腺中共存的病例報道，推測可能與BRAF V600E突變有關［16］。（5）Rosai-Dorfman 病（Rosai-Dorfman disease，RDD）：RDD 是一種不明原因的良性組織細胞增生性疾病，主要累及淋巴結，常表現為局部淋巴結無痛性腫大。約1/3的病例有結外器官受累，包括皮膚、骨、上呼吸道、中樞神經系統等，多系統RDD 也可累及甲狀腺［16-17］。其特征的形態學表現為組織細胞增生伴淋巴細胞伸入。其組織細胞形態不規則，細胞核空泡狀，核仁清楚；“伸入”的細胞為淋巴細胞、漿細胞和紅細胞，罕見嗜酸性粒細胞。這種良性增生的組織細胞S100 強陽性，而CD1α、Langerin 陰性。也有RDD 和LCH 在同一患者中同時或先后確診的病例報道［18］。

治療及預后甲狀腺LCH 預后差別大，與是否累及其他器官密切相關。由于其罕見性，目前對于甲狀腺LCH 沒有標準的治療方案。單病灶甲狀腺LCH 通常行手術切除治療［3］。多病灶LCH 累及甲狀腺者，以全身治療為主，常選用長春堿和類固醇聯合治療。當甲狀腺腫大出現頸部壓迫癥狀時，應通過手術緩解，必要時甚至應行甲狀腺全切。當甲狀腺LCH 和PTC 共存時，PTC 的治療應不受LCH的干擾，手術治療PTC 后再結合全身癥狀治療LCH［19］。存在BRAF V600E或MAP2K1突變的患者，可以選用相應抑制劑治療。

綜上所述，甲狀腺LCH 罕見，多數病例為多系統LCH 累及甲狀腺，常伴有垂體病變以及垂體前葉功能減退的癥狀。相比于其他受累器官，甲狀腺更易獲得活檢組織，故其病理學診斷對患者后續治療至關重要。在實際臨床病理工作中，當我們面對非典型的甲狀腺病變時，需考慮診斷為LCH 的可能性，并結合患者臨床癥狀、影像學檢查以及免疫組化結果來明確診斷。

作者貢獻聲明金哲 論文構思、撰寫和修訂，病例采集。仵倩 論文構思，數據收集。林嵐論文審校。唐峰 論文構思、指導和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。