替羅非班對(duì)進(jìn)展性腦梗死患者血小板活性的影響及應(yīng)用效果分析

王燕 張桂月 陳翔

南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南陽 473007

腦梗死為一種十分常見的腦血管意外，此病起病急、病情進(jìn)展迅猛，在患者病情急性發(fā)作期及時(shí)予以積極治療可有效抑制病情惡化并改善患者預(yù)后［1］。進(jìn)展性腦梗死（progressive cerebral infarction，PCI）為腦梗死常見臨床亞型，腦梗死發(fā)病后癥狀呈進(jìn)行性加重，且持續(xù)6 h及以上時(shí)即可判定為PCI［2］。Min 等［3］相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，PCI 發(fā)生率在所有腦梗死患者中占比為26%～43%。與普通患者相比，PCI 病情更重、相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高，給患者生命安全造成嚴(yán)重威脅［4］。此前，臨床多會(huì)通過抗凝、擴(kuò)張血管及改善腦水腫等方式對(duì)PCI患者進(jìn)行系統(tǒng)治療，經(jīng)上述療法改善患者腦組織血流灌注后能有效避免神經(jīng)細(xì)胞凋亡［5］。但實(shí)踐表明，部分患者經(jīng)常規(guī)療法治療后，腦神經(jīng)功能障礙難以得到改善，遠(yuǎn)期病情進(jìn)展率仍較高，其原因考慮與PCI患者腦血管中血小板過度活化密切相關(guān)［6-7］。替羅非班為一種非肽類血小板GPIIb/IIIa 受體拮抗劑，可通過競爭性抑制血小板活性而改善凝血功能，并降低血小板介導(dǎo)的血栓風(fēng)險(xiǎn)［8］。本研究分析替羅非班對(duì)PCI患者血小板活性的影響及臨床應(yīng)用效果。

資料與方法

1.一般資料

本研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，前瞻性選取2021 年1 月至2023年3月南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬中醫(yī)院收治的106例PCI患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)組和試驗(yàn)組，每組53 例。常規(guī)組男30 例，女23 例；年齡48～72（60.11±5.27）歲；病程6～48（27.33±5.16）h；中央動(dòng)脈梗死28 例，基底動(dòng)脈梗死25 例。試驗(yàn)組男31 例，女22 例；年齡50～70（61.25±5.33）歲；病程8～45（26.12±5.33）h；中央動(dòng)脈梗死30例，基底動(dòng)脈梗死23例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴入組患者均符合PCI 診斷要點(diǎn)［9］；⑵經(jīng)頭部CT、MRI 檢查確認(rèn)存在相關(guān)病灶；⑶發(fā)病后癥狀呈進(jìn)行性加重且均已持續(xù)6 h及以上；⑷均知情同意且自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴發(fā)病后存在明顯意識(shí)障礙或昏迷；⑵合并心、肝、腎等重要臟器功能異常；⑶惡性腫瘤；⑷精神、認(rèn)知障礙性疾病。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)南陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校附屬中醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過（Q092910）。

2.方法

常規(guī)組予以常規(guī)藥物治療，包括吸氧、降糖、降低顱內(nèi)壓、調(diào)脂等對(duì)癥治療，然后給予口服阿司匹林（青海制藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H63020201，規(guī)格50 mg），100 mg/次，1次/d；硫酸氫氯吡格雷片［Sanofi Winthrop Industrie（法國），國藥準(zhǔn)字HJ20171237，規(guī)格75 mg］，75 mg/次，1 次/d；靜脈注射疏血通（牡丹江友搏藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字Z20010100，規(guī)格2 ml），6 ml/次，1次/d，連續(xù)治療14 d。試驗(yàn)組采用替羅非班（石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183523，規(guī)格100 ml）配合治療，取12.5 mg 本品加入至200 ml濃度為0.9%的生理鹽水中稀釋后，按0.4 μg/（kg·min）速率經(jīng)靜脈泵注替羅非班注射液，30 min后按0.1 μg/（kg·min）速率繼續(xù)輸注，連續(xù)72 h。

3.觀察指標(biāo)

⑴血小板活性指標(biāo)：于治療前24 h、治療14 d后分別采集兩組患者外周靜脈血作抗凝處理，然后按轉(zhuǎn)速3 000 r/min，半徑10 cm，離心5 min后將血清樣本送入AU5800型全自動(dòng)生化分析儀［美國貝克曼庫爾特公司，國食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2010 第2402510 號(hào)］中檢測(cè)并對(duì)比兩組β-血小板球蛋白（β-TG）水平，檢測(cè)方法為放射免疫法；同期采用CytoFLEX型流式細(xì)胞儀［美國貝克曼庫爾特公司，國食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2012 第2322440 號(hào)］檢測(cè)顆粒膜蛋白CD62P、CD63 表達(dá)情況。⑵血小板功能：于治療前24 h、治療14 d 后分別采用INNOVANCE PFA-200 型血小板分析儀（德國西門子，國械注進(jìn)20142405666）檢測(cè)并對(duì)比兩組患者血小板聚集率（PAgT）、血小板黏附率（PAdT）評(píng)估血小板功能。⑶炎癥指標(biāo)：于治療前24 h、治療14 d 后分別采用AU5800 型全自動(dòng)生化分析儀［美國貝克曼庫爾特公司，國食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2010 第2402510 號(hào)］檢測(cè)并對(duì)比兩組患者炎癥指標(biāo)，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8、C-反應(yīng)蛋白（CRP）等，檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)。⑷神經(jīng)功能：治療前24 h 及治療3 d、7 d、14 d 后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）［10］評(píng)估，總分42分，得分越高表明神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重。⑸用藥安全性：于治療14 d 后統(tǒng)計(jì)并對(duì)比兩組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)主要包括胃腸不適、發(fā)熱、頭痛、皮疹過敏四種。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用軟件SPSS 22.0 處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)行配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.血小板活性比較（表1）

表1 兩組進(jìn)展性腦梗死患者治療前后血小板活性指標(biāo)比較（± s）

表1 兩組進(jìn)展性腦梗死患者治療前后血小板活性指標(biāo)比較（± s）

注：常規(guī)組予以常規(guī)藥物治療，試驗(yàn)組采用替羅非班配合治療；β-TG為β-血小板球蛋白；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組患者血小板活性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組β-TG、CD62P、CD63 均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.血小板功能比較（表2）

表2 兩組進(jìn)展性腦梗死患者治療前后血小板功能比較（%，±s）

表2 兩組進(jìn)展性腦梗死患者治療前后血小板功能比較（%，±s）

注：常規(guī)組予以常規(guī)藥物治療，試驗(yàn)組采用替羅非班配合治療；PAgT為血小板聚集率，PAdT為血小板黏附率；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組患者血小板功能比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組PAgT、PAdT 均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.炎癥指標(biāo)比較（表3）

表3 兩組進(jìn)展性腦梗死患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（± s）

表3 兩組進(jìn)展性腦梗死患者治療前后炎癥指標(biāo)比較（± s）

注：常規(guī)組予以常規(guī)藥物治療，試驗(yàn)組采用替羅非班配合治療；IL為白細(xì)胞介素，CRP為C-反應(yīng)蛋白；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組患者炎癥指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，試驗(yàn)組IL-6、IL-8、CRP 均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

4.神經(jīng)功能比較（表4）

表4 兩組進(jìn)展性腦梗死患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（分，±s）

表4 兩組進(jìn)展性腦梗死患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（分，±s）

注：常規(guī)組予以常規(guī)藥物治療，試驗(yàn)組采用替羅非班配合治療；NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；與本組治療前比較，aP＜0.05

治療前，兩組患者NIHSS 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療3 d、7 d、14 d 后，試驗(yàn)組NIHSS 評(píng)分均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

5.用藥安全性比較（表5）

表5 兩組進(jìn)展性腦梗死患者用藥安全性比較[例（%）]

治療后，兩組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討論

腦梗死為腦組織發(fā)生局限性、缺血性壞死或軟化后所致腦血管疾病，其患病率約占所有急性腦血管病的70%，此病多見于中老年群體，目前認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與大動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動(dòng)脈閉塞等密切相關(guān)。臨床在充分明確患者病因、發(fā)病類型、發(fā)病時(shí)間基礎(chǔ)上為其制定個(gè)體化治療措施，改善腦循環(huán)、緩解腦水腫為主要治療原則［11-12］。PCI 為急性腦梗死常見亞型，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，考慮與腦血管內(nèi)血液高度凝集或血栓形成后所致腦血流阻力指數(shù)增加及微循環(huán)障礙等密切相關(guān)［13］。此前，臨床多會(huì)對(duì)患者實(shí)施積極抗凝、擴(kuò)張腦血管及緩解腦水腫等相關(guān)治療，但PCI患者病情較重且癥狀可呈階梯性進(jìn)展，部分患者可因血小板過度活化而出現(xiàn)病情進(jìn)展，上述常規(guī)療法治療效果并不理想［14-15］。目前認(rèn)為，血小板過度活化所致血小板聚集為導(dǎo)致腦血管血栓形成并誘發(fā)PCI 的根本原因，在予以患者抗凝及擴(kuò)張腦血管等常規(guī)治療基礎(chǔ)上通過藥物抑制血小板活性對(duì)避免病情惡化有重要意義［16］。阿司匹林及氯吡格雷常被用于PCI 抗血小板治療，但上述藥物起效較慢，無法充分適應(yīng)患者臨床需求［17-18］。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后β-TG、CD62P、CD63 均低于常規(guī)組（均P＜0.05）。這提示替羅非班在抑制血小板活性方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。替羅非班為一種可直接作用于血小板最終活化環(huán)節(jié)的血小板受體拮抗劑，可通過與GPIIb/IIIa 受體進(jìn)行特異性結(jié)合后阻斷血小板聚集、黏附過程，對(duì)抑制血栓形成并延長出血時(shí)間均有積極作用［19］。PAgT、PAdT 均為反映血小板功能的重要指標(biāo)，若二者表達(dá)水平升高提示血小板聚集、黏附功能增強(qiáng)。目前，可導(dǎo)致PAgT、PAdT升高的常見病因主要包括血栓前狀態(tài)及血栓性疾病，若未及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，患者將會(huì)面臨較高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［20-21］。本研究中，試驗(yàn)組治療后PAgT、PAdT 均低于常規(guī)組（均P＜0.05），與陳觀榮等［22］研究結(jié)果近似。張光妍等［23］研究指出，替羅非班能對(duì)血小板糖蛋白表面受體產(chǎn)生一定拮抗效果，經(jīng)抑制血小板交聯(lián)反應(yīng)后即可降低其富集風(fēng)險(xiǎn)，還可參與血小板膜內(nèi)三磷酸腺苷（ATP）的能量代謝過程，ATP 表達(dá)增加可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞而釋放大量前列腺環(huán)素，前列腺環(huán)素水平表達(dá)與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度呈正相關(guān)。降低ATP 利用率后能有效阻滯血小板被異常激活，減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。血管內(nèi)皮損傷會(huì)進(jìn)一步加劇血管病變，并通過釋放大量炎癥因子而誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)［24-25］。經(jīng)降低內(nèi)皮細(xì)胞下血小板沉積量也能有效避免腦組織損傷，對(duì)避免因神經(jīng)元細(xì)胞裂解誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子富集或釋放也有積極作用［26］。IL-6 為臨床常見炎性標(biāo)志物，作為一種炎癥細(xì)胞因子，IL-6處于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)中心地位，能通過與炎癥受體相結(jié)合并經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，可一定程度上刺激炎癥細(xì)胞生長，并促使急性期蛋白合成［27］。IL-8 也是臨床常見炎性細(xì)胞，可通過趨化中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞及嗜堿性粒細(xì)胞到達(dá)病灶部位而誘發(fā)免疫抑制及炎癥反應(yīng)，其水平表達(dá)會(huì)隨炎癥反應(yīng)程度加劇而不斷升高［28］。CRP 為機(jī)體遭受微生物入侵或發(fā)生炎癥刺激時(shí)，由肝細(xì)胞合成的急性時(shí)相蛋白，為反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的經(jīng)典標(biāo)志物，IL-6水平升高后也會(huì)促使大量CRP生成，其表達(dá)水平越高，提示機(jī)體炎癥反應(yīng)越嚴(yán)重［29］。本研究中，試驗(yàn)組治療后IL-6、IL-8、CRP 水平均低于常規(guī)組（均P＜0.05）。血小板活性及聚集率、黏附率較低均可降低炎癥因子表達(dá)，當(dāng)腦組織缺血、缺氧癥狀得到明顯改善后，PCI 患者的神經(jīng)功能也能逐步恢復(fù)。試驗(yàn)組治療3 d、7 d、14 d 后的NIHSS評(píng)分均低于常規(guī)組（均P＜0.05），與廖忠正等［30］研究結(jié)果一致。且本研究中，試驗(yàn)組治療后的藥物相關(guān)不良反應(yīng)與常規(guī)組無明顯差異，這提示應(yīng)用此藥治療PCI 并未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

綜上所述，替羅非班治療PCI 能有效抑制血小板活性，對(duì)改善血小板功能、緩解炎癥反應(yīng)并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)均有積極意義，此藥未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王燕：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，起草文章，統(tǒng)計(jì)分析；張桂月：采集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析；陳翔：指導(dǎo)