達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦治療射血分數降低心力衰竭患者的療效與安全性

陳愿 趙子明 崔留義 馬翔宇 沈蕾

鄭州市第七人民醫院心血管內科三病區，鄭州 450000

心力衰竭是心內科常見病之一，是由多種心臟疾病導致的心功能不全綜合征，以中老年及存在冠心病、高血壓等基礎性疾病者為高發群體，且部分患者合并射血分數降低，現已成為心血管疾病患者主要死因［1-2］。合理用藥是治療射血分數降低心力衰竭患者的有效方式之一，其中沙庫巴曲纈沙坦對于抑制病情發展和改善癥狀有一定作用，但該藥物對射血分數降低心力衰竭患者心功能改善效果尚不理想［1］。達格列凈是一種鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑，可改善射血分數降低心力衰竭患者的心血管功能，兩者聯用可取得顯著療效，但其對患者炎癥因子的改善機制仍需進一步探究［3］。鑒于此，本次研究選擇86 例射血分數降低心力衰竭患者，對達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦的療效及安全性展開探討，詳情如下。

資料與方法

1.一般資料

將2020年1月至2021年6月就診于鄭州市第七人民醫院心內科的射血分數降低心力衰竭患者86 例根據信封隨機法分為兩組，均為43例。試驗組中，男女比為26/17，年齡分布在47～84 歲之間，年齡（65.08±5.52）歲；心力衰竭病程范圍2～11 年，病程（5.69±1.43）年。對照組中，男女比為27/16，年齡分布在48～83 歲之間，年齡（65.21±5.37）歲；心力衰竭病程范圍3～12 年，病程（5.51±1.39）年。兩組基線數據對比，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

（1）納入標準：心力衰竭診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［4］，且心動圖檢查顯示異常者；左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤45%患者；心臟舒張功能不全；心功能分級為紐約心臟病學會（NYHA）Ⅱ～Ⅳ級；伴有呼吸困難、多尿及消瘦等癥狀；知情同意并簽署同意書。（2）排除標準：短期應用影響研究結果藥物者；精神病史；合并其他急性心腦血管疾病者；對研究藥物過敏者；合并其他嚴重器官功能不全者；合并嚴重感染性疾病者；中途退出或隨訪脫落者。

本研究經鄭州市第七人民醫院醫學倫理委員會批準（批準編號NO：ZZQ223401），且患者及患者家屬知情同意本研究。

2.方法

兩組均予以基礎抗心力衰竭療法，具體為：予以螺內酯片（國藥準字H20084493，規格：20 mg，江蘇長江藥業有限公司）口服，20 mg/次，1 次/d；托拉塞米片（國藥準字H20040076，規格：10 mg×7 s，湖北百科亨迪藥業有限公司）口服，10 mg/次，1 次/d；培哚普利叔丁胺片（國藥準字H20103382，規格：4 mg，施維雅制藥有限公司）口服，4 mg/次，1 次/d，持續口服3 個月。對照組予以單純沙庫巴曲纈沙坦治療，用藥方法為：口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（國藥準字J20171054，北京諾華制藥有限公司，規格：0.1 g×28 片），50 mg/次，2 次/d，持續口服3 個月。試驗組在此基礎上予以達格列凈治療，用藥方法為：口服達格列凈片（國藥準字H20213815，規格：10 mg，山東魯抗醫藥股份有限公司），10 mg/次，1次/d，持續口服3個月，用藥期間維持合理膳食。

3.觀察指標

（1）療效：按《臨床疾病診斷及療效判定標準》［5］評估兩組給藥3 個月后的臨床療效。心力衰竭基本控制，肺部啰音聽診消失，NYHA 分級改善超過2 級則為顯效；肺部啰音聽診顯著減輕，心力衰竭有一定緩解，NYHA 分級改善超過1 級則為有效；未達到上述標準則為無效。（2）心功能：于給藥前和給藥3 個月后，予以SmartUs EXT-3M 彩色多普勒超聲診斷儀（深圳必奧思醫學儀器有限公司）測定兩組左心室舒張末期內徑（left ventricular end diastolic diameter，LVIDd）、左心室收縮末期內徑（left ventricular end systolic diameter，LVIDs）指標，同時測定患者LVEF指標。（3）實驗室指標：抽取兩組外周血3 ml，加入抗凝劑后進行離心（3 500 r/min，離心半徑10 cm，15 min），取血漿，對于N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）指標實施固相免疫層析法測定。連續測量患者2 次步行距離，并取平均值，得出6 min 步行距離（6 min walking distance，6MWD）值，每次測量休息30 min 后再進行下次測量。（4）炎癥因子水平：抽取兩組外周血3 ml，進行離心（3 500 rpm，離心半徑10 cm，15 min），取血清，通過酶聯免疫吸附試驗檢測兩組白細胞介素-6（interleukin 6，IL-6），同時檢測兩組腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。（5）安全性：記錄兩組給藥期間不良反應發生情況，包括胃部不適、惡心、低血壓及發熱等。

4.統計學方法

結果

1.療效分析（表1）

表1 兩組射血分數降低心力衰竭患者療效比較[例（%）]

給藥3 個月后，試驗組射血分數降低心力衰竭患者的總有效率高于對照組（95.35%比79.07%），差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.心功能相關指標分析（表2）

表2 兩組射血分數降低心力衰竭患者給藥前后心功能相關指標比較（± s）

表2 兩組射血分數降低心力衰竭患者給藥前后心功能相關指標比較（± s）

注：對照組予以沙庫巴曲纈沙坦治療，試驗組在此基礎上予以達格列凈治療，持續口服3個月；LVIDd 為左心室舒張末期內徑，LVEF 為左心室射血分數，LVIDs為左心室收縮末期內徑；和本組給藥前對比，aP＜0.05

兩組給藥前比較，LVIDd、LVEF及LVIDs水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；給藥3 個月后，兩組LVEF 指標上升，且試驗組高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），兩組LVIDs、LVIDd 指標降低，且試驗組LVIDd 指標低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），但組間對比LVIDs指標差異無統計學意義（P＞0.05）。

3.NT-proBNP、6MWD水平分析（表3）

表3 兩組射血分數降低心力衰竭患者給藥前后NT-proBNP、6MWD水平比較（± s）

表3 兩組射血分數降低心力衰竭患者給藥前后NT-proBNP、6MWD水平比較（± s）

注：對照組予以沙庫巴曲纈沙坦治療，試驗組在此基礎上予以達格列凈治療，持續口服3個月；NT-proBNP為N末端腦鈉肽前體，6MWD為6 min步行距離；和本組給藥前對比，aP＜0.05

兩組給藥前對比，NT-proBNP、6MWD 水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；給藥3 個月后，兩組NT-proBNP 水平相較于給藥前降低，且試驗組該指標低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），兩組6MWD水平顯著升高，且試驗組該指標高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

4.炎癥因子水平分析（表4）

表4 兩組射血分數降低心力衰竭患者給藥前后炎癥因子水平比較（± s）

表4 兩組射血分數降低心力衰竭患者給藥前后炎癥因子水平比較（± s）

注：對照組予以沙庫巴曲纈沙坦治療，試驗組在此基礎上予以達格列凈治療，持續口服3個月；IL-6為白細胞介素6，CRP 為C-反應蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子-α；和本組給藥前對比，aP＜0.05

兩組給藥前對比，IL-6、CRP及TNF-α水平差異均無統計學意義（均P＞0.05）；給藥3 個月后，兩組IL-6、CRP 及TNF-α 水平相較于給藥前降低，且試驗組上述指標低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

5.安全性分析（表5）

表5 兩組射血分數降低心力衰竭患者安全性比較[例（%）]

試驗組不良反應發生率13.95%與對照組11.63%相比差異無統計學意義（P＞0.05）。

討論

心力衰竭是一組較為復雜的臨床綜合征，主要指因心臟舒張與收縮功能發生障礙，無法將血液泵出通過動脈送至各個器官，使患者出現運動耐力下降、肺水腫、呼吸困難等癥狀。患者在臨床上多伴有射血分數降低的情況，若不及時干預治療，可增加其他心腦血管疾病發病率，嚴重時還會致死［6-7］。所以，加強射血分數降低心力衰竭患者的治療顯得尤為重要。

現階段，臨床對于心力衰竭和射血分數降低一般采用沙庫巴曲纈沙坦治療，該藥物作為血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑，能夠逆轉心肌重塑，一定程度上控制患者的病情發展，但其在快速改善患者心功能異常方面的效果不明顯。達格列凈原本屬于新型抗糖尿病藥物，可通過抑制鈉-葡萄糖轉運蛋白2 而發揮作用，從而使多余的葡萄糖經過尿液排出體外，減少胰島素的分泌，控制患者血糖［8］。近年來，達格列凈逐漸用于心血管疾病的治療中，其有利于減少心力衰竭惡化與心血管死亡，具有較好的有效性與安全性。成分中C 葡萄糖苷結構可增加藥物結構的穩定性，且吸收速度較快，患者在服藥后2 h 后可達到最大血漿藥物濃度，有利于改善心臟功能，增加患者心臟射血分數，進而改善運動耐力［9-10］。劉翩等［11］學者認為，患者服用達格列凈后，NT-proBNP、LVEF、LVIDd 水平得到明顯改善，且不良反應較為輕微，主要為泌尿系感染，表明達格列凈片可明顯改善患者心功能，且不增加藥物不良反應。本次研究發現，試驗組給藥3 個月后，試驗組射血分數降低心力衰竭患者的總有效率高于對照組（95.35% 比79.07%），兩組LVIDd、LVIDs、NT-proBNP 水平比給藥前降低，且試驗組低于對照組（均P＜0.05），兩組LVEF、6MWD 水平比給藥前升高，且試驗組上述指標高于對照組（均P＜0.05）。這提示達格列凈結合沙庫巴曲纈沙坦治療可以改善患者心功能，提高運動耐量，分析原因可知，達格列凈能抑制射血分數降低心力衰竭患者鈉氫離子交換，減少了鈉離子的內流，改善了心肌細胞的收縮力，與沙庫巴曲纈沙坦聯合使用，可進一步改善患者心功能，促進運動耐力提高。

血清TNF-α 大多分布于血管內皮細胞表面，可反映機體血管通透性，其水平升高，代表射血分數降低心力衰竭患者出現大血管病變；血清CRP作為常見的炎癥因子指標，可反映機體是否發生動脈粥樣硬化，其水平升高，代表患者動脈粥樣硬化加重；血清IL-6 是一種功能廣泛的多效性細胞因子，其水平升高，代表患者炎癥反應加重。楊攀等［12］學者認為，常規抗心衰組與達格列凈組給藥6 個月后炎癥因子IL-6、hs-CRP 及IL-33水平均較給藥前降低，且達格列凈組水平明顯低于常規抗心衰組（均P＜0.05）。本試驗結果表明，給藥3 個月后，兩組IL-6、CRP 和TNF-α 水平相較于給藥前下降，且試驗組更低（均P＜0.05），表明達格列凈結合沙庫巴曲纈沙坦治療可顯著減輕射血分數降低心力衰竭患者的機體炎癥反應［13-16］。分析其原因可能為，達格列凈進入人體后，可對機體炎癥因子產生有效的抑制作用，抑制神經激素過度分泌，緩解機體慢性低度炎癥狀態，進而有利于控制患者病情進展［17-20］。分析安全性發現，試驗組不良反應發生率13.95%與對照組11.63%相比基本一致，提示達格列凈整體上耐受性良好，并未明顯增加射血分數降低心力衰竭患者的不良反應，安全性良好［20-22］。

綜上所述，在射血分數降低心力衰竭患者的治療中，達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦的療效顯著，可減少機體炎癥反應，改善心臟功能，增加心臟射血分數，且安全性良好，可推廣應用。但本研究仍存在不足之處，如研究時間較短，不能對達格列凈聯合沙庫巴曲纈沙坦的長期療效做出判斷。因此，臨床可開展長期、高質量的研究，以進一步提高研究結果的準確性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明陳愿：醞釀和設計試驗，實施研究，采集數據，分析/解釋數據，起草文章，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，獲取研究經費，行政、技術或材料支持，指導，支持性貢獻；趙子明：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，獲取研究經費；崔留義：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析，支持性貢獻；馬翔宇：實施研究，采集數據，分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，統計分析；沈蕾：實施研究，采集數據，分析/解釋數據