肝靜脈阻塞型布加綜合征的研究進展

郭 旭，吳 浩

四川大學華西醫(yī)院消化內科，成都 610041

布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）是以肝靜脈和/或其開口至右心房段下腔靜脈阻塞導致肝后性門靜脈高壓伴或不伴下腔靜脈高壓為主要表現的肝血管病，而心臟、心包疾病或肝竇阻塞綜合征所導致的肝流出道阻塞，由于其病理生理學機制及臨床表現的不同，并不屬于該定義范疇［1］。BCS 可按照病因分為原發(fā)性BCS和繼發(fā)性BCS。前者是由于體內高凝狀態(tài)或骨髓增殖性疾病造成靜脈內血栓形成、血管狹窄及閉塞，后者則是由于外來壓迫或浸潤（如囊腫、膿腫、腫瘤等）從而阻斷肝臟血流［2］。目前還有一種更為公認的建立在解剖學基礎上的BCS 分型，即根據肝臟流出道阻塞部位分為肝靜脈阻塞型、下腔靜脈阻塞型和混合型［3］。

1 肝靜脈阻塞型BCS流行病學

盡管關于BCS 的研究報道逐年增多，但總體上看BCS仍然是一種罕見疾病。根據一項全球范圍的Meta分析［4］，BCS的年發(fā)病率為0.168～4.09/100萬，總患病率為2.40～33.10/100 萬，且在不同地域存在差異。西方的BCS總體發(fā)病率高于亞洲（2.0/100萬 vs 0.469/100萬），但在中國、印度、尼泊爾等地，BCS 的發(fā)病率則明顯升高。據報道［5］，我國現已有超過20 000例BCS患者，且集中在黃河及淮河中下游流域，是全球BCS病例數最多的國家。在西方國家和亞洲之間，BCS的分型及病因也存在差異。肝靜脈阻塞型BCS 是西方國家常見的BCS 類型，大部分源于相關疾病，例如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、抗磷脂抗體綜合征、骨髓增殖性疾病所致的血液高凝狀態(tài)及血栓形成傾向［6］。而在我國，下腔靜脈阻塞型或混合型BCS則更為常見，約70%的病例以靜脈隔膜形成為特征性病理變化，可能與先天發(fā)育異常、既往血栓機化或是感染有關，尚未有研究證實其與血栓性疾病有明顯關聯(lián)［7］。

目前包括肝靜脈阻塞型BCS在內的流行病學研究面臨著一些難題。首先，現有相關流行病學調查的范圍較為局限，更多集中在發(fā)達國家，在部分診療條件不夠先進的地區(qū)，BCS仍然沒有得到充分的認識，從而無法獲取準確的流行病學數據［1］。其次，針對中西方國家BCS 發(fā)病率及類型的差異，有研究提出其可能與一些流行病學因素，如居住環(huán)境、生活水平、飲食習慣（富碘水體、麥麩飲食）、微生物感染等有關，但從發(fā)病機制層面缺乏相應的證據解釋［8］。因此，全國乃至全球范圍內的多中心流行病學及發(fā)病因素調查是十分必要的，但這需要耗費大量的人力、財力，仍然是該領域一項艱巨的挑戰(zhàn)。

2 肝靜脈阻塞型BCS的亞型分型

肝靜脈阻塞型BCS 累及單支或多支肝靜脈，我國專家共識［3］對其亞型作出進一步界定。（1）肝靜脈/副肝靜脈膜性阻塞：肝靜脈和副肝靜脈均直接開口于下腔靜脈，當二者開口處形成5 mm 的隔膜，即可使肝靜脈血流受阻［9］。與西方國家肝靜脈內血栓形成不同，該亞型在我國肝靜脈阻塞型BCS 中占82.1%，是我國肝靜脈阻塞的主要病理特征［10］。（2）肝靜脈節(jié)段性阻塞：阻塞段位于肝靜脈近心端且＞10 mm 時，被稱為節(jié)段性阻塞，占肝靜脈阻塞型BCS 的2.44%。（3）肝靜脈廣泛性阻塞：當肝靜脈多支主干發(fā)生全程閉塞或重度狹窄，被稱為廣泛性阻塞，占肝靜脈阻塞型BCS 的7.63%，且多見于青少年患者［10］，影像學上與肝竇阻塞綜合征鑒別較為困難。（4）肝靜脈阻塞伴血栓形成：當肝靜脈遠心端管腔內形成血栓，被稱為肝靜脈阻塞伴血栓形成，占我國肝靜脈阻塞型BCS 的7.83%，但該亞型是西方國家肝靜脈阻塞型BCS最常見的類型。

上述肝靜脈阻塞型BCS亞型分型是我國多學科專家基于解剖學基礎，從根本的病理變化出發(fā)，結合影像學統(tǒng)一的描述，兼顧傳統(tǒng)定義制定而出，不僅便于理解和記憶，更重要的是可以指導介入治療方式的選擇。

3 肝靜脈阻塞型BCS臨床表現及診斷

肝靜脈阻塞型BCS 總體病程進展較快，取決于肝靜脈阻塞的部位及速度，其臨床表現具有很大差異。肝靜脈從解剖上分為肝左、肝中及肝右靜脈，當只有其中一條肝靜脈形成血栓或閉塞時，由于其余肝靜脈的代償及阻塞部位側支循環(huán)的形成，15%～20%的患者可沒有明顯的臨床癥狀［11］。但隨著肝靜脈阻塞程度的進展，患者往往會在6個月內逐漸出現納差、乏力、黃疸等肝功能受損的表現，以及肝脾增大、脾功能亢進、難治性腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等門靜脈高壓癥狀群［12］。其中，腹水是肝靜脈阻塞型BCS最為常見的臨床表現，發(fā)生率為62%～83%［11］，患者往往以腹痛、腹圍增加、腹部膨隆等前來就診。當3條肝靜脈同時阻塞時，由于短時間內無法建立有效側支循環(huán)，可出現暴發(fā)性BCS，約占肝靜脈阻塞型BCS 的5%，患者數天內便進展至嚴重的肝、腎功能衰竭甚至死亡［13］。肝靜脈阻塞型BCS 的臨床表現與肝炎肝硬化、藥物或酒精性肝損傷等相似，實驗室檢查結果同樣缺乏特異性，因此對于肝靜脈阻塞型BCS的診斷主要依靠影像學檢查［14］。

3.1 多普勒超聲 多普勒超聲可初步評估肝靜脈阻塞的原因、部位、程度，同時描述肝、脾等臟器形態(tài)、肝內側支循環(huán)血流模式［15］，加之便攜、無創(chuàng)、成本低、無輻射等優(yōu)點，現為各種類型BCS 的首選檢查，具備良好的診斷效能，敏感度和特異度可達到87.5%與85%［16］。在肝靜脈阻塞型BCS的急性期，超聲下直接征象為肝靜脈管腔狹窄或閉塞，其間無血流信號或呈逆向血流信號，可有低回聲血栓充填。在亞急性期或慢性期，則表現為肝靜脈擴張伴交通支、肝內或肝包膜下側支循環(huán)形成、肝葉比例失調（常見肝右葉萎縮、尾狀葉增大）、肝實質回聲信號不均勻、脾臟增大、腹腔積液等肝靜脈阻塞的間接征象［17-18］。對于肝靜脈阻塞型BCS的不同亞型，其超聲特點見表1［3］。超聲應用于肝靜脈阻塞型BCS的局限性在于其無法準確定位肝外側支循環(huán)，且易受到肥胖、腹腔內氣體等的干擾，無法指導介入及外科治療的開展［19］。

表1 肝靜脈阻塞型BCS亞型超聲成像特點Table 1 Ultrasound imaging characteristics of subtypes of hepatic vein occlusion type BCS

3.2 計算機斷層掃描血管造影（CTA）CTA 可以顯示肝靜脈血栓形成的部位及狹窄的程度，具備較好敏感度（86.1%）和特異度（97.3%）的同時，能夠清晰地顯示血管解剖結構，有助于術前評估及手術操作［16，20］。在肝靜脈阻塞型BCS 起病的急性期，CTA 顯示肝靜脈擴張伴管腔內充盈缺損的血栓征象，或肝靜脈不顯影，平掃期肝臟呈彌漫性低密度，增強期肝周實質因肝臟血流灌注減少，強化延遲并減弱，而肝尾葉由于自身獨立靜脈引流，增強期強化明顯，但這種差異會隨著時間逐漸逆轉，也被稱作肝靜脈型阻塞型BCS 的“翻轉”現象［6，21］。在肝靜脈阻塞型BCS 的亞急性及慢性期，患者CTA 提示肝內外側支循環(huán)建立、肝動脈代償性擴張、肝葉比例失調，肝實質密度不均勻呈“馬賽克或斑片狀”，以及平掃呈高（等）密度不伴強化的多發(fā)肝臟再生結節(jié)形成［22］。CTA相較于超聲，對于肝外側支循環(huán)的顯示更為準確，多期的增強成像對于肝臟灌注情況及肝臟實質變化評估更為直觀，但存在費用較高及輻射等不足［19］。

3.3 磁共振血管成像（MRA）MRA 在肝靜脈阻塞型BCS 的診斷同樣發(fā)揮著重要作用，其敏感度和特異度可達93%與55%，且具有成像參數多、無創(chuàng)傷、無輻射、軟組織對比度高、不受脂肪和氣體因素干擾等優(yōu)點，尤其適用于孕婦及需要長期隨訪的患者［23］。對于腎功能不全的患者，即便平掃MRI 也能夠提供大量信息輔助診斷。肝靜脈阻塞型BCS 急性期血栓在MRA 自旋回波序列呈現高信號，在梯度回波序列無血液流空信號，提示血管狹窄或閉塞［24］。肝實質在TIWI呈低信號，T2WI呈不均勻高信號，增強期表現與CTA 類似，均有肝周實質與尾狀葉分區(qū)強化的“翻轉”現象［6，17］。在肝靜脈阻塞型BCS的慢性期，MRA對側支循環(huán)的位置、血液流向、血管內膜厚度等顯示優(yōu)于超聲，能更好地觀察肝臟實質及灌注情況，對于肝臟再生結節(jié)的顯示亦更為敏感［25］，表現為TIWI高信號，T2WI等或低信號。

3.4 肝靜脈造影 經頸靜脈/經皮經肝入路穿刺肝靜脈造影，于X 線透視下清晰顯示肝靜脈有無擴張、阻塞及肝靜脈側支循環(huán)網絡，目前仍是肝靜脈阻塞型BCS 診斷的金標準［26］。但血管造影作為有創(chuàng)侵入性檢查，具有放射性的同時，還可能增加術中出血及術后血栓形成的風險，僅在常規(guī)影像學檢查無法明確診斷時推薦，更多作為血管介入治療開展的基本手段［23，27］。

3.5 肝穿刺活檢 肝靜脈阻塞型BCS 的肝組織學變化并不具備特異性，可在肝竇阻塞綜合征、右心衰竭、心包炎等多種疾病中表現，因此肝穿刺活檢對于肝靜脈阻塞型BCS 的診斷價值有限，目前僅適用于肝內小靜脈阻塞的輔助診斷［14，28］。

隨著影像學手段的進步，對肝靜脈阻塞型BCS 的認知也更加清晰，臨床診斷也更加準確。但單一的影像學檢查仍有可能漏診及誤診，因此以臨床表現為基礎，超聲、CT、MRI為主要檢查手段，血管造影等侵入性操作為金標準，才能構成完整的肝靜脈阻塞型BCS診斷體系。

4 肝靜脈阻塞型BCS治療策略

肝靜脈阻塞型BCS 的治療策略呈“階梯式”，從無創(chuàng)的內科保守治療，到開通血管恢復正常生理結構的血管內介入治療，再到傳統(tǒng)及改良的門體分流手術，最終走向終末期肝臟移植等外科手術階段［29］（圖1）。治療的目的在于解除肝臟流出道梗阻，緩解肝臟淤血及門靜脈高壓，改善臨床癥狀、避免遠期肝功能下降及衰竭。

圖1 肝靜脈阻塞型BCS治療策略Figure 1 Treatment strategy for hepatic vein occlusion type BCS

4.1 保守治療 肝靜脈阻塞型BCS 的患者往往以肝功能減退及腹水為主要表現，常規(guī)的保肝、利尿、腹腔穿刺及引流、自體腹水回輸等治療手段能夠在一定程度上改善患者癥狀，維持患者器官功能穩(wěn)定［30］。對于側支循環(huán)破裂出血的患者，內鏡治療能夠控制約2/3 的急性曲張靜脈破裂出血，挽救患者生命［31］。

肝靜脈阻塞型BCS 的發(fā)病機制大多是疾病導致的機體高凝狀態(tài)，除了病因治療，在評估出血風險、排除禁忌后，抗凝治療應當早期、長期乃至終身維持，一方面為栓塞血管再通提供支持，更主要的在于延緩血栓的進展［27］。目前常用的抗凝藥物包括華法林、低分子肝素、新型口服抗凝藥（DOAC），其中華法林及低分子肝素可以作為肝靜脈阻塞型BCS 患者的起始抗凝治療方案，國內外研究［32-33］報道，25%～30%的輕中度肝靜脈阻塞型BCS 患者可以實現5 年無干預生存。對于DOAC，其在治療內臟靜脈血栓、門靜脈血栓等血管疾病中的效果及安全性已得到證實［34］，近年也有研究［1，35］提出DOAC 可以作為肝功能正常BCS 患者的抗凝選擇，但由于缺乏大量前瞻性隨機對照試驗證據，DOAC 尚未被列入肝靜脈阻塞型BCS抗凝的適用藥物，使用需慎重。

事實上，對于大多數肝靜脈阻塞型BCS患者，無論何種內科保守治療方式，均不能從根本上解決肝靜脈流出道梗阻的問題，因此保守治療的意義更多在于改善患者一般情況，延緩病情進展，為外科手術及血管介入治療創(chuàng)造條件。

4.2 血管介入治療

肝靜脈阻塞型BCS 的介入治療可分為腔內血管成形、門體血管分流及血管溶栓等方式。

4.2.1 肝靜脈成形及支架植入 經頸靜脈-下腔靜脈或經皮經肝途徑開通狹窄閉塞的肝靜脈，解除肝臟流出道的梗阻，恢復正常血流動力學狀態(tài)，是肝靜脈阻塞型BCS，尤其是膜性及節(jié)段性阻塞亞型的首選血管介入治療方式，5 年生存率可高達88.6%［36］。對于多支肝靜脈受累的患者，由于肝內交通支及側支循環(huán)的形成，開通狹窄長度最短的一支肝靜脈即可滿足肝臟血液的引流，改善肝臟淤血。除外肝靜脈的3 條主要分支，近年來對于副肝靜脈的研究也證實了，副肝靜脈開通術在肝靜脈阻塞型BCS 中的有效性及安全性，與肝靜脈再通具有相同甚至更高的遠期預后價值［37-38］。然而，血管成形術后由于血管的彈性回縮、血管內皮損傷形成血栓等，約50%的患者在術后1年發(fā)生再狹窄，因此術后長期抗凝、規(guī)律隨訪及適時的再通十分重要。雖然血管內支架植入可以一定程度上減少成形后再狹窄的比例［39］，但同樣面臨支架內血栓形成的風險，且對于將來可能行門體分流或肝移植外科手術的患者，增加了手術難度及挑戰(zhàn)。

4.2.2 TIPS 對于內科保守治療無效的肝靜脈阻塞型BCS 患者，能夠通過血管內介入方式開通閉塞的肝靜脈固然是理想的治療結局，但當肝內小靜脈廣泛閉塞，血管難以開通或開通失敗時，TIPS 便成為此時的優(yōu)選治療方式。TIPS 通過在門靜脈及肝靜脈間建立分流通道，從而降低門靜脈壓力，預防食管胃底靜脈曲張破裂出血、難治性腹水等門靜脈高壓并發(fā)癥，對患者的預后及生存產生積極作用，分流后的5 年生存率可達72%～96%［1］。但肝靜脈阻塞型BCS 由于其肝靜脈主干的閉塞病變，通過肝靜脈殘端與門靜脈之間建立分流通道，將極大增加手術難度，除了由經驗豐富的介入醫(yī)師開展手術之外，TIPS 的改良術式DIPS 也不失為一種可行措施。DIPS 和TIPS 的區(qū)別在于分流道位于門靜脈和下腔靜脈間，前者療效等同于后者，由于肝靜脈阻塞型BCS 的下腔靜脈通常是通暢的，且可以在血管內超聲的引導下完成穿刺操作，因此DIPS 手術成功率較高［40］。分流手術的痛點在于兩方面，一是術后支架失效，但隨著覆膜支架的使用以及術后抗凝治療的規(guī)范，支架阻塞失效的比例已呈下降趨勢［41］；二是分流手術不可避免地增加術后肝性腦病發(fā)生風險，但總體低于肝硬化患者。近些年無論是對肝性腦病發(fā)生機制的探索，還是新型可變支架的研發(fā)，都旨在尋求一種理想上的平衡，既能夠達到減壓治療的效果，又不至于分流過多導致肝性腦病反復發(fā)作。此外還有學者［42］提出，TIPS 應當作為一線干預措施，于診斷明確后盡早開展，但目前缺乏早期TIPS生存獲益的直接證據，故仍然存在爭議。

4.2.3 血管內溶栓 總體上，由于缺乏足夠的臨床經驗及研究，溶栓療法對于肝靜脈阻塞型BCS 的治療效果尚不明確，目前僅在病程急性期或亞急性期予以早期局部注射重組組織型纖溶酶原激活劑、鏈激酶、尿激酶等溶栓藥物作為嘗試，或是作為血管內介入治療的輔助治療措施［43］。

4.3 外科手術

4.3.1 門體分流術 傳統(tǒng)的外科手術治療肝靜脈阻塞型BCS 包括直接及間接減壓術，其手術原理在于將腔靜脈系統(tǒng)作為替代肝臟流出道，在門靜脈系統(tǒng)與腔靜脈系統(tǒng)間建立分流，從而減輕因肝靜脈阻塞引起的肝臟淤血、降低門靜脈高壓、延緩肝功能減退，改善患者預后［44］。常見的分流通道有腸系膜上靜脈-下腔靜脈、脾靜脈-腎靜脈、門靜脈-下腔靜脈等，但同樣有增加術后肝性腦病發(fā)生和肝衰竭的風險［45］。鑒于傳統(tǒng)外科手術創(chuàng)傷大、手術難度高、術中及術后并發(fā)癥發(fā)生率較高，目前已逐漸被創(chuàng)傷更小、風險更低、療效更佳的血管內介入治療所取代，僅當血管內介入治療難以開展或是失敗時，外科手術才值得被考慮。

4.3.2 肝移植術 在常規(guī)內科治療、血管內介入治療甚至外科手術效果不佳，患者癥狀仍然明顯時，或是短期內發(fā)生急性、暴發(fā)性肝衰竭，以及肝細胞癌晚期患者，肝移植是最終治療手段［46］。盡管肝靜脈阻塞型BCS 患者存在肝臟淤血腫大、肝臟纖維粘連等不利于肝移植手術開展的情況，但成功移植患者的5 年生存率可達到70%，且由于術后長期持續(xù)抗凝治療，BCS的復發(fā)比例也逐年降低［47］。值得關注的是，對于急性暴發(fā)起病的肝靜脈阻塞型BCS 患者，以往認為肝移植是其首要考慮手段，但有研究提出TIPS能夠促進此類患者肝功能的快速恢復，甚至避免肝移植手術開展，即便仍需要行肝移植，TIPS 也不會對肝移植患者術后預后造成不良影響［48］。這一看法的提出，不僅是肝靜脈阻塞型BCS“階梯化”治療策略的有力論證，在如今肝源緊缺的現狀下，也為肝移植適應證的把控提供了新的思路。

5 肝靜脈阻塞型BCS的預后

得益于診斷技術的不斷進步及治療手段的不斷優(yōu)化，肝靜脈阻塞型BCS 患者的遠期生存已得到顯著改善［36］。多種評價指標如Child-Pugh 評分、MELD 評分、New Clichy 評分、Rotterdam 評分、BCS-TIPS 評分等可用于評估BCS 患者治療預后，但預測效能有限，臨床使用并不廣泛［1，49］，目前仍然缺乏高質量、大樣本、長期隨訪的肝靜脈阻塞型BCS預后研究。

6 小結

肝靜脈阻塞型BCS 在流行病學上存在地域性差異，并非我國的主要BCS 類型，且發(fā)病早期缺乏特異性臨床表現，導致既往誤診、漏診率較高。隨著影像學技術的進步，肝靜脈阻塞型BCS 的檢查手段不斷豐富，診斷效率不斷提高。治療上除了針對發(fā)病機制的病因治療及改善患者一般情況的保守治療，從無創(chuàng)到有創(chuàng)、微創(chuàng)到外科再到終末期肝移植的“階梯式”治療策略在改善患者預后、減輕疾病負擔方面已獲得大量研究支持，應當貫徹疾病全程。未來，通過全國甚至全球大范圍流行病學研究的開展，對基因檢測、分子生物學等發(fā)病機制的持續(xù)探索，以及介入手術的不斷完善，對于肝靜脈阻塞型BCS 乃至其余各型BCS 的診治將更加全面深入，富有成效。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：郭旭負責查閱文獻、撰寫論文；吳浩負責擬定文章寫作方向與思路、指導論文撰寫、修改與定稿。