《2023年亞太肝病學會指南：肝病腹水的管理》摘譯

朱軍源，劉 笑，程雅瑋，王清晨，劉曉晨，主余華，張春清

山東第一醫科大學附屬省立醫院 a.消化內科，b.感染性疾病科，濟南 250021

2023 年5 月，亞太肝病學會（APASL）發布肝病腹水的管理指南［1］，內容主要包括肝硬化和慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者腹水、低鈉血癥、肝性胸水和肝腎綜合征的診斷、鑒別診斷及處理。國際專家小組應邀制定本指南，使用兩套德爾菲問卷收集專家意見，然后所有專家通過線上討論并協商制定最終的指導意見。本指南中的循證醫學證據等級評估參照GRADE分級的指導原則，將證據質量分為高（A）、中（B）、低或極低（C）三個水平，將推薦意見分為強推薦（1）和弱推薦（2）兩種。

1 腹水的評估

推薦意見：

（1）推薦對所有出現以下情況的患者行診斷性腹腔穿刺術（A1）：①新發2～3 級腹水；②因腹水惡化或肝硬化任一嚴重并發癥，包括因ACLF 入院；③臨床懷疑自發性細菌性腹膜炎（SBP）；④臨床懷疑非門靜脈高壓引起的腹水。

（2）首次出現腹水患者的初步實驗室評估應包括腹水總蛋白、白蛋白、血清腹水白蛋白梯度和中性粒細胞計數。在復發性腹水患者中，應常規檢查中性粒細胞計數，其他檢查應根據具體病例而定（A1）。

（3）如懷疑腹水患者存在SBP，應于抗生素使用前，抽取至少10 mL腹水注入血培養瓶進行腹水培養（A1）。

（4）在結核高發地區，腹水腺苷脫氨酶可用作初步檢測（C1）。

2 門靜脈高壓性腹水的管理

2.1 一般管理

推薦意見：

（1）對于肝硬化腹水的管理，強烈建議戒酒和病因治療（如抗病毒藥物治療慢性病毒性肝炎）（A1）。

（2）腹水患者應避免使用非甾體抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和其他腎毒性藥物（B1）。

（3）對于存在動脈高壓或其他心血管指征的患者，血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑可謹慎用于1～2級腹水患者（C2）。

2.2 限制膳食鹽攝入

推薦意見：

（1）對于肝硬化腹水患者，建議適度限鈉（80～120 mmol/d），相當于2～3 g/d 鈉 或5～6.5 g/d 食鹽（NaCl）（B1）。

（2）應避免過度限鈉（＜40 mmol/d），其與熱量攝入減少有關（B1）。

2.3 利尿劑

推薦意見：

（1）出現3 級腹水的患者應每日聯合使用螺內酯（100 mg）和呋塞米（40 mg）治療（A1）。

（2）對于首次出現中度腹水的患者，可每日單獨使用螺內酯或聯合使用螺內酯和呋塞米治療（A1）。較低的起始劑量（螺內酯50 mg 聯合或不聯合呋塞米20 mg）可減少不良反應（C2）。

（3）劑量應每3天逐漸增加一次，直至腹水得到控制或達到最大耐受劑量（呋塞米不應超過160 mg，螺內酯不應超過400 mg）（A1）。

（4）單獨使用螺內酯治療無效的患者應聯合使用螺內酯和呋塞米（C1）。

（5）單獨使用螺內酯后出現高鉀血癥的患者，應聯合使用螺內酯和呋塞米（A1）。

（6）3級腹水或對呋塞米反應差的患者，可使用托拉塞米（如可用）代替呋塞米；然而證據是有限的（C2）。

（7）一旦腹水得到控制，利尿劑應逐漸減少至最低劑量（C1）。

（8）如果患者出現以下并發癥，應停用利尿劑（C1）：

①急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）；②血清鈉＜125 mmol/L；③血清鉀＜3 mmol/L 或＞6 mmol/L；④顯性肝性腦病；⑤SBP；⑥肌肉痙攣至失能。

2.4 腹腔穿刺大量放液（large volume paracentesis，LVP）

推薦意見：

（1）LVP是3級腹水患者的首選治療方法（A1）。

（2）LVP 應盡可能在超聲引導下進行，以降低不良事件的風險（C2）。

（3）LVP 應通過聯合輸注白蛋白進行容量替代（每放1 000 mL 腹水輸注白蛋白6～8 g）（A1）。白蛋白應緩慢輸注，最好輸注至少4 h（C2）。

（4）在LVP 后，利尿劑應以盡可能低的劑量繼續使用，以防止腹水的重新積聚（A1）。

3 自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）

3.1 SBP的診斷評估

推薦意見：

（1）當腹水中性粒細胞計數＞250/mm3時，可診斷SBP（B1）。

（2）腹水培養不是診斷SBP 的必要條件，但在指導抗生素治療中是必不可少的。應在初次行診斷性穿刺時獲得（B1）。

（3）可疑SBP 的患者在開始抗生素治療前也應進行血培養（B1）。

（4）存在細菌性腹水和癥狀提示為SBP 的患者應接受抗感染治療（B1）。

（5）無任何癥狀的細菌性腹水患者應在收到微生物培養報告時再次行腹水檢查。如果復查時培養持續陽性或腹水中性粒細胞計數＞250/mm3，患者應接受抗感染治療（C1）。

（6）當患者的腹水培養出現多種微生物、腹水乳酸脫氫酶濃度高、蛋白濃度高、糖含量低或對治療反應差時，應懷疑患者為繼發性細菌性腹膜炎（B1）。

3.2 SBP的管理

推薦意見：

（1）經驗性抗感染治療應在診斷出SBP 后盡快開始（B1）。

（2）經驗性抗感染治療應基于感染是社區獲得性、醫療保健相關性還是院內感染，并應考慮當地抗菌藥物耐藥數據及感染的嚴重程度（A1）。

（3）對于社區獲得性SBP，第三代頭孢菌素是首選藥物（A1）。然而，多重耐藥菌高發地區可能需要使用哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯類藥物進行治療（B1）。

（4）對于醫療保健相關或院內SBP，哌拉西林/他唑巴坦在抗菌藥物耐藥率低的地區是首選，而碳青霉烯類在抗菌藥物耐藥率高的地區為首選（A1）。

（5）在革蘭陽性菌感染高發地區，如果耐萬古霉素腸球菌發生率較低，則應加用萬古霉素。在耐萬古霉素腸球菌風險高的地區應加用達托霉素（A1）。

（6）根據腹水培養結果指導抗菌藥物應用，并根據藥敏報告盡快降級使用抗菌藥物（B1）。

（7）臨床無好轉或有多重耐藥菌危險因素的患者，應在開始經驗性抗感染治療48 h 后再次行診斷性腹腔穿刺。此外，對于中性粒細胞計數較基線下降小于25%的患者，應升級抗菌藥物治療（C2）。

（8）SBP的抗感染治療時間應至少為5～7 d（C1）。

3.3 SBP患者靜脈輸注白蛋白

推薦意見：

（1）對于AKI風險高的SBP患者［血清膽紅素＞4 mg/dL（68.4 μmol/L）和/或血清肌酐＞1 mg/dL（88.4 μmol/L）］，推薦靜脈輸注白蛋白（A1）；然而，根據專家共識，所有SBP患者均可以考慮使用白蛋白（C2）。

（2）診斷SBP后第1天，在6 h內輸注白蛋白，劑量應為1.5 g/kg，第3 天劑量應為1 g/kg（B1）。盡管證據有限，但可以使用較低劑量（C1）。

3.4 SBP的預防

推薦意見：

（1）肝硬化伴靜脈曲張出血患者應接受SBP 預防治療（A1）。靜脈注射頭孢曲松或頭孢噻肟已被廣泛應用，但抗菌藥物的選擇應根據當地耐藥數據進行指導（C1）。

（2）低腹水蛋白（＜1.5 g/L）的肝硬化患者發生SBP的風險較高（A1）。其中，存在嚴重肝病［Child-Turcotte-Pugh 評分≥9 分且血清膽紅素≥3 mg/dL（51.3 μmol/L）］或腎功能不全［血清肌酐≥1.2 mg/dL（106.1 μmol/L）、尿素氮≥25 mg/dL 或血清鈉≤130 mEq/L］的患者，應接受抗菌藥物進行SBP一級預防（C1）。

（3）對于SBP 治愈后的患者，應接受口服諾氟沙星、環丙沙星或復方新諾明長期預防治療（C1）。

（4）雖然利福昔明作為預防藥物的證據較有前景，但將其推薦為SBP 本身的預防藥物之前，還需要更多的數據來驗證（C2）。

（5）發生SBP 并已恢復的患者應考慮行肝移植（B1）。

4 頑固性腹水（refractory ascites，RA）

4.1 定義

推薦意見：

（1）根據國際腹水俱樂部（international club of ascites，ICA）最新的推薦來定義RA（表1）（C1）。

表1 依據ICA共識聲明的RA診斷標準和利尿劑相關的并發癥Table 1 Diagnostic criteria of refractory ascites according to the ICA consensus statement and diuretic-induced complications

4.2 RA的管理

推薦意見：

（1）RA 患者應繼續限制食鹽攝入（5～6.5 g/d），以降低腹水積聚的速度（C1）。

（2）RA 患者應停用利尿劑。對于利尿劑難治性腹水患者，在糾正利尿劑引起的并發癥后，可以從小劑量開始使用利尿劑（C1）。

（3）重復行LVP是RA的一線治療方法（A1）。

（4）當腹腔穿刺放腹水量＞5 L 時，每放1 L 腹水需同時輸注6～8 g 白蛋白，以預防穿刺放液誘發的循環功能障礙（A1）。

（5）接受中等容量穿刺放腹水的ACLF患者，每放1 L腹水需同時輸注6～8 g白蛋白（B1）。

（6）RA 患者可考慮長期輸注白蛋白；然而，證據是有限的（C2）。

（7）經頸靜脈肝內門體分流術（TIPS）可考慮作為RA 患者肝移植的過渡或不適合移植患者的治療選擇（A1）。

（8）TIPS 支架直徑＜10 mm 可降低TIPS 后肝性腦病的發生率（A1）。

（9）TIPS 術后應繼續適度限鈉和使用利尿劑，直至腹水消退（B1）。

（10）如果TIPS術后腹水復發，應懷疑為支架內血栓形成或狹窄（B1）。

（11）所有RA患者均應考慮行肝移植（A1）。

（12）米多君可用于RA 患者，可能對低平均動脈壓的患者更有益（B1）。

（13）米多君的起始劑量應為5 mg，每日3次，并根據平均動脈壓的升高情況逐步增加劑量（C1）。

（14）由于缺乏數據，不推薦門診使用特利加壓素控制腹水（C1）。

（15）臨床試驗中，低劑量托伐普坦可用于RA，以改善腹水控制，并減少標準利尿劑方案相關的不良事件（B2）。

（16）不適合行TIPS或肝移植的RA患者可能受益于自動低流量腹水泵（Alfapump?）的使用。然而，該替代治療方案僅限于有經驗的中心，并需要監測以預防感染和腎功能不全等不良事件的發生（B2）。

5 低鈉血癥

5.1 低鈉血癥患者的評估

推薦意見：

（1）低鈉血癥（血清Na＜135 mEq/L）與肝硬化患者的發病率和病死率增加相關（A1）。

（2）盡管大多數肝硬化患者有高容量性低鈉血癥，但也應評估低容量性和等容量性低鈉血癥的情況，包括評估甲狀腺功能和腎上腺功能（B1）。

5.2 高容量性低鈉血癥的處理

推薦意見：

（1）出現中重度或癥狀性低鈉血癥的患者應停用利尿劑（C1）。

（2）建議中重度或有癥狀的低鈉血癥患者將自由水限制在＜1 L/d，以防止血清鈉水平進一步下降（C1）。

（3）靜脈輸注白蛋白可提高血清鈉水平；然而，缺乏支持其使用的高質量證據（C1）。

（4）抗利尿激素受體拮抗劑的使用僅限于無腎功能衰竭的高容量性或等容量性低鈉血癥患者（B1）。（5）對于有癥狀或嚴重低鈉血癥的患者或計劃即將行肝移植的患者，可使用高滲鹽水進行短期治療（C2）

6 肝性胸水（hepatic hydrothorax，HH）

推薦意見：

（1）HH的一線治療包括限制鈉和應用利尿劑（C1）。

（2）新發胸腔積液、孤立性左側胸腔積液、無腹水的胸腔積液或因急性失代償或感染癥狀和體征入院的患者需要行診斷性胸腔穿刺（C1）。

（3）有呼吸窘迫的患者應行治療性胸腔穿刺放液（C1）。

（4）對于不適合TIPS 或肝移植的患者，可根據具體情況提供隧道式胸膜腔導管留置術、化學性胸膜固定術、電視輔助胸腔鏡手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）或胸膜靜脈分流術（C2）。

（5）TIPS應考慮用于無其他禁忌證的患者（B1）。

（6）肝移植是難治性HH 患者的首選治療方法（A1）。

7 肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）

7.1 HRS的診斷 ICA根據表2中的標準定義HRS。根據腎功能衰竭的速度，HRS 患者最初分為HRS-1 型和HRS-2 型。然而，最近有人提出對其進行細分（表3），分為急性腎損傷（HRS-AKI）和非急性腎損傷（HRS-NAKI）。HRS-NAKI 進一步被分為急性腎臟病（HRS-AKD）和慢性腎臟病（HRS-CKD），HRS 患者估算的腎小球濾過率（eGFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2持續時間＜3 個月，則為HRS-AKD，如果eGFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2持續時間＞3個月，則為HRS-CKD（表3）。

表2 根據ICA共識聲明的HRS-AKI診斷標準Table 2 Diagnostic criteria of HRS-AKI according to the ICA consensus statement

表3 HRS的分型Table 3 Classification of HRS

推薦意見：

（1）AKI的診斷是基于48 h內血清肌酐升高≥0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）或前7天內血清肌酐較基線升高≥50%（3個月內最后一次門診血清肌酐）和/或尿量≤0.5 mL·kg-1·h-1，持續時間≥6 h（B1）。

（2）所有患者的AKI 嚴重程度應根據改編的KDIGO標準進行分期（B1）。

（3）一旦診斷為AKI，應評估其原因，并應盡快制訂具體措施以防止AKI的進展（B1）。

（4）尿液生物標志物可能有助于區分HRS和急性腎小管壞死，但目前這些檢測僅限于研究中心（B2）。

（5）HRS的診斷應基于修訂后的ICA標準（B1）。

7.2 HRS的管理

推薦意見：

（1）處理肝硬化患者AKI 的第一步是停止使用腎毒性藥物（包括利尿劑、β受體阻滯劑等）和擴容（B1）。

（2）對于血清肌酐＞1.5 mg/dL（132.6 μmol/L）的AKI患者，應使用白蛋白容量替代（A1）。

（3）對于血清肌酐＜1.5 mg/dL（132.6 μmol/L）的AKI患者，可根據具體情況考慮用白蛋白容量替代（C2）。

（4）所有HRS-AKI患者均應考慮使用血管收縮劑和靜脈輸注白蛋白治療（A1）。

（5）血管收縮藥物的選擇是靜脈注射特利加壓素，從初始劑量2 mg/d 連續輸注，最大劑量為12 mg/d，直至AKI逆轉（或最長持續時間14 d）。也可以使用單次間斷給藥，但會增加不良事件的風險（A1）。

（6）在ACLF和HRS-AKI患者中，特利加壓素治療效果優于去甲腎上腺素，應優先使用（B1）。

（7）非ACLF患者，去甲腎上腺素與特利加壓素等效。然而，前者的使用需要中心靜脈置管及ICU監測（C）。

（8）去甲腎上腺素可用于不耐受或不適合特利加壓素治療的患者（B1）。

（9）米多君和奧曲肽聯合用藥的療效低于特利加壓素和去甲腎上腺素。應在其他療法不可用時使用（B1）。

（10）復發的HRS患者可使用血管收縮劑治療（B1）。

（11）沒有足夠的證據推薦使用TIPS 治療HRSAKI（C2）。

（12）沒有足夠的證據表明AKI 患者應早期行腎臟替代療法，應根據標準適應證決定是否行腎替代療法（C2）。

（13）肝移植是HRS-AKI患者的首選治療方法（A1）。

8 非選擇性β-受體阻滯劑（non-selective beta-blocker，NSBB）在腹水患者中的應用

推薦意見：

（1）頑固性腹水、SBP 或ACLF 不是NSBB 的禁忌證。但是應避免使用高劑量NSBB（＞160 mg/d的普萘洛爾或＞80 mg/d的納多洛爾）（B1）。

（2）證明嚴重循環功能障礙的患者（收縮壓＜90 mmHg、血清鈉＜130 mEq/L或AKI）應停止使用NSBB（B1）。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱軍源負責文獻翻譯并撰寫論文；程雅瑋、劉笑、王清晨、劉曉晨負責文獻翻譯；主余華、張春清負責指導論文撰寫，審校并最后定稿。