經皮經肝胃冠狀靜脈栓塞術單獨或聯合部分脾動脈栓塞術治療肝硬化門靜脈高壓出血效果比較的Meta分析

朱軍源，夏翊夫，杜艷梅，張春清

1 山東第一醫科大學附屬省立醫院消化內科，濟南 250021

2 山東第一醫科大學（山東省醫學科學院）研究生部，濟南 250117

肝硬化門靜脈高壓并發食管胃靜脈曲張破裂出血（esophageal gastric variceal bleeding，EGVB）是臨床常見的危急癥之一［1］，出血十分兇險且病死率高。目前臨床上常用的治療方法包括藥物治療、內鏡治療、外科治療、介入治療。但以藥物、內鏡治療為主的內科治療的復發率較高，止血效果不確切［2-3］；以脾切除、斷流術為主的外科治療，因創傷大、患者機體難以耐受而受限制［4］。隨著介入技術的不斷進步，介入治療在肝硬化門靜脈高壓出血的應用越來越廣［5］。經皮經肝胃冠狀靜脈栓塞術（percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE）［6-7］、部分脾動脈栓塞術（partial splenic embolization，PSE）［8］是治療EGVB 的有效介入手段，目前尚無關于PTVE 聯合PSE 與單獨PTVE 治療肝硬化門靜脈高壓并發EGVB 效果對比的Meta分析報道。

1 規程與注冊

本研究根據PRISMA指南完成，PROSPERO注冊號：CRD42023396690。

2 資料與方法

2.1 文獻檢索方法 通過計算機及人工檢索萬方醫學網、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science，檢索時間為建庫至2022年12月23日，中文檢索詞為“胃冠狀靜脈栓塞術”“脾動脈栓塞術”，英文檢索詞為“percutaneous transhepatic variceal embolization”“PTVE”“gastric coronary vein embolization”“GCVE”“partial splenic embolization”“PSE”。

2.2 納入及排除標準 納入標準：（1）國內外公開發表的關于單獨PTVE 與PTVE 聯合PSE 治療肝硬化門靜脈高壓出血隨機對照研究及回顧性研究，語言限定為中文及英文；（2）研究對象為肝硬化門靜脈高壓出血患者，病程及病因不限；（3）文章中包含PTVE 聯合PSE 和單獨PTVE 兩種手術方式療效的對比。排除標準：（1）文獻重復發表；（2）綜述、病例報告、單臂研究、會議摘要、薈萃分析；（3）無法獲取全文或無有效數據可供提取。

2.3 文獻篩選、數據提取及質量評價 由2人分別篩選文獻，在交叉核對中如果遇到分歧時經與第3 人討論后達成一致決定是否納入。篩選完成后，對納入文獻提取相關數據并制作數據表格。連續型變量單位不統一時統一單位。采用Cochrane偏倚風險評估標準評估納入隨機對照研究的質量，包括：（1）隨機化；（2）分配隱藏；（3）對參與者和工作人員的盲法；（4）對結果評估的盲法；（5）結果數據的完整性；（6）選擇性報告；（7）其他偏倚。滿足上述5 條及以上者為高質量文獻，滿足3～4 條為中等質量，3 條以下為低質量。采用MINORS 評價條目評價納入的回顧性研究的質量：0～8分為低質量，9～16分為中等質量，17～24分為高質量。

2.4 統計學方法 采用RevMan 5.4.1軟件對相關數據進行Meta 分析。二分類變量采用比值比（OR）分析，連續變量采用標準化均數差（SMD）分析，兩類變量均計算95%置信區間（95%CI），P＜0.05 為差異有統計學意義。以I2檢驗及Q檢驗行異質性分析，P＞0.1 且I2＜50%表示研究間異質性較低，采用固定效應模型，否則采用隨機效應模型。并且通過依次排除每項研究進行敏感性分析以評估研究結果是否穩定。通過RevMan 5.4.1 軟件繪制漏斗圖及Stata 17.0 軟件進行Egger’s 檢驗評價發表偏倚。

3 結果

3.1 文獻檢索 初步檢索到413篇相關文獻，刪除重復文獻并依據納入及排除標準篩選后，共納入8篇文獻（圖1），包括3篇隨機對照研究［9-11］及5篇回顧性研究［12-16］，其基本特征和質量評分見表l；總樣本量592例，其中PTVE聯合PSE組316例，單獨PTVE組276例。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

3.2 Meta分析結果

3.2.1 術后門靜脈壓力 有4 篇文獻［10，12，14-15］對比了PTVE聯合PSE與單獨PTVE術后門靜脈壓力，PTVE聯合PSE組169例患者，單獨PTVE組120例患者。各研究間有異質性（P＜0.1，I2=74%），采用隨機效應模型分析，PTVE聯合PSE 組術后門靜脈壓力明顯低于單獨PTVE 組（SMD=-1.75，95%CI：-2.33～-1.16，P＜0.05）（圖2）。

圖2 2組術后門靜脈壓力的Meta分析Figure 2 Comparison of postoperative portal vein pressure

3.2.2 術后門靜脈內徑 有4 篇文獻［9-10，14-15］對比了PTVE 聯合PSE 與單獨PTVE 術后門靜脈內徑，PTVE 聯合PSE 組141 例患者，單獨PTVE 組117 例患者。各研究間有異質性（P＜0.1，I2=86%），采用隨機效應模型分析，PTVE 聯合PSE 組術后門靜脈內徑低于單獨PTVE 組（SMD=-0.87，95%CI：-1.64～-0.10，P＜0.05）（圖3）。

圖3 2組術后門靜脈內徑的Meta分析Figure 3 Comparison of postoperative diameter of the portal vein

3.2.3 術后再出血發生率 共有8 篇文獻［9-16］對比了PTVE 聯合PSE 與單獨PTVE 術后再出血發生率。PTVE聯合PSE 組316 例患者，單獨PTVE 組276 例患者。各研究間無異質性（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應模型分析，PTVE聯合PSE組術后再出血發生率明顯低于單獨PTVE組（OR=0.17，95%CI：0.11～0.28，P＜0.05）（圖4）。

表1 8篇納入文獻的基本特征及質量評價Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of 8 included literature

圖4 2組術后再出血發生率的Meta分析Figure 4 Comparison of postoperative rebleeding rate

3.2.4 術后病死率 共有4篇文獻［12，14-16］對比了PTVE聯合PSE 與單獨PTVE 術后病死率。考慮到年齡可能對術后病死率有影響，故以平均年齡是否大于50歲分為兩個亞組。年齡小于等于50 歲亞組中PTVE 聯合PSE 組96 例患者，單獨PTVE組93例患者；年齡大于50歲亞組中PTVE聯合PSE組68例患者，單獨PTVE組25例患者。亞組分析和整體分析的各研究間均無異質性（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應模型分析，PTVE聯合PSE組術后病死率低于單獨PTVE 組（年齡小于等于50 歲亞組OR=0.17，95%CI：0.05～0.60，P＜0.05；年齡大于50歲亞組OR=0.05，95%CI：0.01～0.44，P＜0.05；總體OR=0.13，95%CI：0.04～0.37，P＜0.05）（圖5）。

圖5 2組術后病死率的Meta分析Figure 5 Comparison of postoperative mortality rate

3.2.5 術后腹水發生率 共有4 篇文獻［12，14-16］對比了PTVE聯合PSE與單獨PTVE術后腹水發生率。PTVE聯合PSE組164例患者，單獨PTVE組118例患者。各研究間有異質性（P＜0.1，I2=73%），采用隨機效應模型分析，PTVE聯合PSE組和單獨PTVE組術后腹水發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.31，95%CI：0.09～1.02，P=0.05）（圖6）。

圖6 2組術后腹水發生率的Meta分析Figure 6 Comparison of the incidence of postoperative ascites

3.2.6 術后門靜脈高壓胃腸病發生率 共有2 篇文獻［12，16］對比了PTVE 聯合PSE 與單獨PTVE 術后門靜脈高壓胃腸病發生率。PTVE 聯合PSE 組96 例患者，單獨PTVE 組93 例患者。各研究間無異質性（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應模型分析，PTVE 聯合PSE 組術后門靜脈高壓胃腸病發生率低于單獨PTVE 組（OR=0.17，95%CI：0.07～0.45，P＜0.05）（圖7）。

圖7 2組術后門靜脈高壓胃腸病發生率的Meta分析Figure 7 Comparison of the incidence of postoperative portal gastrointestinal disease

3.2.7 術后肝性腦病發生率 共有2 篇文獻［12，16］對比了PTVE 聯合PSE 與單獨PTVE 術后肝性腦病發生率。PTVE聯合PSE組96例患者，單獨PTVE組93例患者。各研究間無異質性（P＞0.1，I2=0%），采用固定效應模型分析，PTVE 聯合PSE 組和單獨PTVE 組術后肝性腦病發生率比較，差異無統計學意義（OR=0.25，95%CI：0.04～1.59，P＞0.05）（圖8）。

圖8 2組術后肝性腦病發生率的Meta分析Figure 8 Comparison of the incidence of postoperative hepatic encephalopathy

3.2.8 術后血小板水平 有4 篇文獻［9，11，13，16］對比了PTVE 聯合PSE 與單獨PTVE 術后血小板水平，但敏感性分析發現Duan等［16］的研究是導致異質性增大的原因（可能由于納入患者的術前血小板水平均低于其余3 篇研究），故將其剔除后對剩余3 篇文獻分析，PTVE 聯合PSE組116 例患者，單獨PTVE 組122 例患者。各研究間無異質性（P＞0.1，I2=1%），采用固定效應模型分析，PTVE聯合PSE 組術后血小板水平高于單獨PTVE 組（SMD=0.79，95%CI：0.52～1.06，P＜0.05）（圖9）。

圖9 2組術后血小板水平的Meta分析Figure 9 Comparison of postoperative platelet levels

3.2.9 術后白蛋白水平 有4 篇文獻［9-11，13］對比了PTVE 聯合PSE 與單獨PTVE 術后白蛋白水平，PTVE 聯合PSE 組152 例患者，單獨PTVE 組158 例患者。各研究間有異質性（P＜0.1，I2=87%），采用隨機效應模型分析，PTVE 聯合PSE 組與單獨PTVE 組白蛋白水平比較，差異無統計學意義（SMD=0.52，95%CI：-0.13～1.17，P＞0.05）（圖10）。

圖10 2組術后白蛋白水平的Meta分析Figure 10 Comparison of postoperative albumin levels

3.3 發表偏倚分析 對術后再出血率通過RevMan 5.4.1軟件進行漏斗圖分析，圖形顯示對稱性尚可，說明發表偏倚不明顯（圖11）。考慮到納入研究的文獻數量較少，且漏斗圖檢測較為主觀，為提供相關統計證據，進一步通過Stata 17.0軟件進行Egger’s檢測，結果顯示P=0.566，說明納入研究不存在發表偏倚（圖12）。其他研究指標納入的原始文獻總數小于5，故不進行發表偏倚檢測。

圖11 術后再出血率漏斗圖Figure 11 Funnel plot of postoperative rebleeding rate

圖12 術后再出血率Egger’s檢測圖Figure 12 Egger’s test chart for postoperative rebleeding rate

4 討論

EGVB 是肝硬化門靜脈高壓的嚴重并發癥，起病兇險，病死率高［1］。雖然PTVE 或PTVE 聯合PSE 尚未得到相關治療指南推薦，但對于急性消化道大出血的患者，內鏡、外科手術、急診經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）治療往往因患者病情危重、體質差以及內鏡下止血視野不清、手術費用昂貴等受到限制［17］。PTVE 具有創傷小、手術成功率高和費用低、對患者凝血功能和肝功能儲備要求不高、操作簡單、能夠廣泛應用等特點，可作為肝硬化EGVB 的緊急止血措施［18］。

本研究發現在門靜脈血流動力學方面，PTVE 聯合PSE 較單獨PTVE 可降低門靜脈壓力，縮短門靜脈內徑。雖然單獨PTVE具有十分有效的止血效果，但因為阻塞了門靜脈高壓的分流道——胃冠狀靜脈，導致門靜脈壓力進一步增高［19］，甚至有可能形成新的側支循環并發展成為曲張靜脈引起再出血［17］。正常人門靜脈血流量20%～30%來自脾臟，而引起門靜脈高壓的血流60%～70%來自脾靜脈［20］。通過PTVE術后聯合PSE，可栓塞脾動脈，減少脾臟血流灌注，相應減少流入脾靜脈的血流，間接降低了門靜脈壓力，縮小門靜脈內徑［20-21］。

本研究發現在臨床結局、并發癥方面，PTVE 聯合PSE較單獨PTVE可降低再出血率、門靜脈高壓性胃腸病的發生率以及病死率。食管胃底靜脈曲張程度與門靜脈壓力明顯相關，門靜脈壓力升高，靜脈曲張破裂出血風險隨之提高［22］。聯合手術可防止單獨PTVE引起門靜脈壓力進一步增高，從而改善食管胃底靜脈曲張程度，降低再出血率。理論上，較低的再出血率也會減少失血導致的肝性腦病的發生，但本研究并未發現術后肝性腦病發生率有統計學差異。值得注意的是，雖然聯合手術相比單獨PTVE 術后并發癥增多，但主要為發熱、腹痛等栓塞后綜合征［13，16-17］。超選擇性脾中下極栓塞、術后深呼吸及積極對癥支持治療能有效預防和減少栓塞后綜合征的發生率［17］。而且因為聯合手術較單獨PTVE術后門靜脈高壓改善，術后腹水和門靜脈高壓性胃腸病的并發癥發生率相應也降低，但本研究未發現兩組患者術后腹水發生率的差異有統計學意義。由于聯合手術再出血率以及肝性腦病、腹水等并發癥的發生率較低，病死率也相應地降低，因此較單獨PTVE 提高了患者的生存時間和生活質量。同時，聯合手術還要注意術后脾膿腫、感染性腹膜炎、門靜脈血栓等發生的風險［13，16-17］。

在實驗室檢查方面，本研究發現PTVE 聯合PSE 較單獨PTVE 可提高血小板水平。PSE 可以使部分脾臟缺血無菌性壞死，失去吞噬破壞血細胞的能力，從而達到治療脾功能亢進的目的，提高血細胞尤其是血小板的數量［23］。有研究［24］發現，改良的PSE 術后脾動脈血流量降低，腹腔干血流再分布，肝動脈血流量增加，可減輕盜血現象，肝組織營養增加。同時通過降低門靜脈壓力，緩解肝組織缺氧缺血程度［10］，肝功能得到改善，白蛋白合成增加，但本Meta分析未發現兩組患者術后白蛋白水平有明顯差異。

本研究的主要局限性：（1）納入的文獻僅3篇為隨機對照研究，其余均為回顧性研究，且高質量研究偏少，需要更高質量的隨機對照研究來證實；（2）納入文獻的臨床試驗數據來源均來自中國，無其他國家的研究數據；（3）納入的其中2 篇文獻發現TIPS 聯合胃冠狀靜脈栓塞較PTVE 聯合PSE 降低門靜脈壓力效果更明顯，因而再出血率更低，但因TIPS手術復雜、費用高限制了其使用。并且，納入文獻的隨訪時間基本在6～24 個月，僅有1 篇文獻隨訪時間為5 年，因此PTVE 聯合PSE 長期療效以及較TIPS聯合栓塞治療效果如何還需要進一步驗證。

綜上，PTVE 聯合PSE 或PTVE 術后5～7 天序貫PSE治療較單獨PTVE 可降低門靜脈壓力，縮短門靜脈內徑，從而降低再出血率、門靜脈高壓性胃腸病的發生率，并可提高血小板水平，降低病死率，提高患者的生存時間，是治療肝硬化門靜脈高壓出血的有效介入手段。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱軍源負責查閱國內外文獻，篩選文獻，數據分析并撰寫論文；夏翊夫負責指導論文撰寫和審校；杜艷梅負責篩選文獻，數據分析；張春清負責指導論文撰寫，審校并最后定稿。