雙重血漿分子吸附系統模式治療高原慢性肝衰竭患者的效果分析

王博文，彭夢佳，江歷恒，方 斐，王宇亮，沈元弟，2

1 西藏軍區總醫院重癥醫學中心，拉薩 850000

2 海軍特色醫學中心急診科，上海 200000

慢性肝衰竭（chronic liver failure，CHF）是指在各種原因導致的肝硬化的基礎上，以反復出現腹水和肝性腦病為臨床特點的嚴重肝功能失代償綜合征［1-2］。CHF 患者肝功能嚴重受損，體內積聚的膽紅素和中大分子毒素引發的全身多臟器損傷是造成其高死亡率的重要因素之一［3-4］。肝移植是CHF 最重要的治療方法，但是受到供體數量，醫療成本以及技術要求的限制，很難在臨床上廣泛開展［5］。人工肝通過體外循環裝置，暫時性部分替代肝臟功能，從而達到協助治療CHF的目的。人工肝在肝衰竭的治療中已經取得了肯定的療效［6］。目前臨床上常用的人工肝模式包括血漿置換、血液灌流和雙重血漿分子吸附系統（double plasma molecular absorption system，DPMAS）等［7-8］。

高原地區具有海拔高、氣壓低、氧含量低的氣候特點。移居高原人群的血流動力學和心肝肺功能均會出現不同程度的生理改變以實現高原習服［9-10］。因此，對于移居高原的CHF患者可能會受到高原環境和肝衰竭的雙重打擊，從而進一步加重肝臟負擔，降低DPMAS 的治療效果［11］。然而，目前尚沒有關于DPMAS 治療移居高原CHF患者臨床效果的研究。本研究旨在比較世居高原患者和移居高原患者的基線資料、DPMAS治療前后的臨床特征，以及生存率，為高原CHF的治療提供數據支持。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016 年1 月—2021 年12 月于西藏軍區總醫院重癥監護室接受DPMAS 治療的CHF 患者的臨床資料。根據患者的旅居史將患者分為世居高原組和移居高原組：世居高原組定義為患者出生地海拔超過3 000 米，每年居住在海拔3 000 米以上高原不少于10 個月，且近6 個月內無海拔3 000 米以下旅居史；移居高原組定義為患者出生地海拔低于1 000 米，每年海拔3 000 米以上居住史不超過2 個月，近6 個月內移居海拔3 000 米以上高原且移居后無海拔3 000 米以下旅居史。CHF診斷標準參照《肝衰竭診治指南（2018年版）》［1］。接受DPMAS治療患者的適應證符合《人工肝血液凈化技術臨床應用專家共識（2022年版）》［7］。納入標準：（1）年齡18～80 歲；（2）臨床診斷為CHF；（3）患者進行DPMAS 治療。排除標準：（1）有嚴重出血傾向；（2）對治療過程中使用的肝素和魚精蛋白等嚴重過敏；（3）疑診或確診肝癌；（4）合并其他惡性腫瘤；（5）合并其他臟器嚴重疾??；（6）失訪或數據不全。

1.2 檢測方法 門靜脈內徑和門靜脈血流速度采用彩色多普勒超聲診斷儀（GE LOGIQ）進行檢測。肝硬度采用FibroScan檢測儀進行檢測，檢測結果以“kPa”表示。

1.3 DPMAS 治療方法 所有患者采用DPMAS 模式進行人工肝治療。DPMAS 治療機器選擇費森尤斯透析機（德國費森尤斯集團），患者血液通過血漿分離器（德國費森尤斯集團，PUS2S），依次經過血漿膽紅素吸附器（德國費森尤斯集團，BS330）和血液灌流器（德國費森尤斯集團，HA330-Ⅱ），與血細胞混合后回輸患者體內。所有管路使用前排凈空氣并用肝素鈉溶液預沖管路。治療過程中血流速度設置為120～150 mL/min，分漿比設置為25%～30%；血漿分離速度設置為30～45 mL/min。根據患者的嚴重程度進行1～10次DPMAS治療。

1.4 統計學方法 所有數據采用R 4.1.0 進行統計分析。數據的正態性檢驗采用Kolmogorov-Smirnov 檢驗。符合正態分布的計量資料采用表示，組間比較采用成組t檢驗；組內治療前與治療后比較采用配對t檢驗。非正態分布計量資料采用M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；組內治療前后比較采用Wilcoxon 符號秩和檢驗。計數資料組間比較采用χ2檢驗。Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，死亡風險比較采用Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究共收集世居高原組患者29例和移居高原組患者34 例。移居高原組漢族比例明顯多于世居高原組（P＜0.001）；世居高原組患者最近一次高原連續居住時間明顯長于移居高原組（P＜0.001）；MELD評分、肝性腦病、肝腎綜合征和消化道出血發生率均較世居高原組明顯增高（P值均＜0.05）（表1）。

表1 世居高原組和移居高原組的基線資料對比Table 1 Comparison of baseline between the high altitude native patients group and migrated patients group

2.2 兩組患者DPMAS治療前后臨床數據比較 DPMAS治療前后兩組患者的PLT、HGB、ALT、AST、Alb、TBil、DBil、LDH、Cr、INR 比較差異均有統計學意義（P值均＜0.05）。DPMAS 治療前，移居高原組ALT、AST、TBil、DBil、LDH、Cr、BUN 和INR 均較世居高原組高（P值均＜0.05），HGB較世居高原組低（P＜0.05）；DPMAS 治療后，移居高原組患者PLT 和HGB 數量下降較世居高原組更為顯著（P值均＜0.05），但ALT、AST、TBil、DBil、LDH、BUN 和INR 均仍較世居高原組高（P值均＜0.05）（表2）。

表2 世居高原組和移居高原組DPMAS治療前后的臨床特征對比Table 2 Comparison of clinical characteristics before and after DPMAS treatment between the high altitude native patients group and migrated patients group

2.3 兩組患者生存曲線比較 經校正后，世居高原組和移居高原組患者接受DPMAS 治療后60 天病死率分別為52.5%（95%CI：41.7～63.8）和81.3%（95%CI：77.9～85.6）。相比于世居高原組（HR=0.47，95%CI：0.23～0.95），移居高原組患者60天死亡風險（HR=2.14，95%CI：1.06～4.32）明顯增加（P=0.039）（圖1）。

圖1 世居高原組和移居高原組患者接受DPMAS治療后的生存曲線Figure 1 Survival curves of high altitude native patients and migrated patients after receiving DPMAS treatment

3 討論

CHF 是重癥監護室常見的嚴重肝臟疾病，病死率極高［12］。CHF導致的高膽紅素血癥、肝性腦病和消化道出血等并發癥，如果得不到及時有效救治可能直接威脅患者生命［13］。有研究［14］指出，TBil 水平是影響CHF 患者預后的獨立危險因素。因此，快速清除體內淤積的膽紅素可能是治療CHF 的有效措施之一。人工肝系統通過將血液引流至生物膜，利用生物膜的化學吸附作用，將患者體內的有害物質清除，從而達到治療目的［6，15］。DPMAS 系統將患者血漿依次通過血漿陰離子樹脂膽紅素吸附柱和中性大孔樹脂吸附柱，清除血漿內大部分的膽紅素和炎癥介質，同時調節全身水電解質和酸堿平衡［6，16］。既往的研究［17］表明，DPMAS 比常規血漿置換對血漿中的膽紅素吸附作用更強。本研究中，DPMAS治療后，兩組患者的膽紅素水平和其他肝腎功能指標都有明顯好轉。因此應用DPMAS 作為CHF 患者降低血漿膽紅素和炎癥因子的姑息治療策略值得推廣。然而本研究也觀察到，治療后患者血常規指標進一步惡化，凝血水平無明顯改善，這可能和DPMAS 系統無法及時補充新鮮血漿有關。前期的研究［18-20］發現，DPMAS 序貫血漿置換，既能明顯改善患者凝血功能，又可以有效吸附膽紅素，但是目前尚無高原治療的循證醫學證據。

高原高海拔環境嚴重影響肝臟功能。有研究［21］表明，高原缺氧環境可以誘發大鼠肝臟氧化產物代謝異常，從而導致肝功能代謝異常。長期的高原暴露影響肝臟細胞的脂肪代謝，引發血脂升高［22］。原大鼠肝臟會發生氧化應激反應而導致肝臟凝血因子合成受損和誘發出血［23］。高原移居漢族的門靜脈直徑和血流速度明顯高于高原世居藏族［24］。本研究發現，相比于高原世居人群，移居高原CHF 患者的肝腎功能損傷更為嚴重。DPMAS 治療后，肝腎功能指標改善程度依舊較高原世居人群更低。這些數據表明，患者的肝臟功能在高原氧習服和CHF 的“雙重打擊”下，肝臟負荷更重，也可能是導致高原移居患者高死亡率的原因之一。本研究發現兩組患者治療前均有不同程度的貧血，一方面患者前期長期的肝硬化和門靜脈高壓導致脾功能亢進，引起貧血；另一方面，部分患者合并消化道出血，慢性失血導致貧血。同時，觀察到世居高原組在治療前和治療后Hb 指標均較移居高原組升高，這可能和世居高原組長期居住高原導致的高原紅細胞增多相關［22，25］。

本研究所有入組患者整體病死率為49.2%。即使是積極進行綜合的內科治療，高原CHF 患者的病死率一直處于較高水平。研究［12］發現，出現CHF的重癥患者28天病死率可以達到40%～60%，1年的病死率可以達到75%。截止目前，病毒性肝炎感染仍然是造成CHF 的主要病因［14］。有報道［14，26］指出，在我國和日本，HBV 感染作為主要病因引起肝衰竭的比例分別為41.5%和79.8%。同時，HBV感染引起的CHF病死率較其他病因明顯增高［3］。在本研究中，HBV引起的CHF比例為69.8%。高原地區乙型肝炎高發可能和整體死亡率高有直接關系［27］。此外，本研究提示移居高原CHF患者的病死率明顯高于世居高原人群，這也說明移居高原可能是高原地區CHF患者死亡的獨立影響因素。因此，臨床醫護人員需要加強對移居高原人群的關注，采取更為積極的臨床治療措施，才能有效降低這類患者的死亡率。

目前非生物型人工肝的治療模式有很多，DPMAS最大的特點在于可以快速清除患者體內的各種毒物、毒素，在一定程度上縮短病程，有效防止并發癥的出現。相比于世居高原CHF 患者，移居高原CHF 患者產生的TBil等有毒代謝產物和TNF-α、IL-1 等炎癥介質，進而增加了患者的病死率。DPMAS 可以吸附這些毒素和炎癥因子，防止或者延緩全身炎癥反應綜合征和多器官功能障礙的發生［4，28］。

綜上所述，與世居高原慢性肝衰竭患者相比，移居高原患者的肝損傷更重，DPMAS治療后肝功能改善程度較弱，同時病死率更高。臨床醫護人員需要加強對移居高原慢性肝衰竭患者的重視，盡可能提高患者生存率。

倫理學聲明：本研究經西藏軍區總醫院倫理委員會審查批準，批號：［2022］02-005。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王博文、彭夢佳參與數據的收集分析和論文的撰寫；江歷恒、方斐參與數據的統計和分析；王宇亮、沈元弟參與研究的設計和論文的修改。