胰管高壓導致高脂血癥性急性胰腺炎的發病機制

馮佳晨，張 平

吉林大學第一醫院普通外科中心-肝膽胰外一科，長春 130021

急性胰腺炎是最常見并需要緊急入院治療的消化道急癥，其發病快，病情變化復雜，預后不確定性高。急性胰腺炎在發達國家的發病率為每10 萬人年34 例，多數患者為輕度急性胰腺炎，并可在1 周內自行痊愈，約20%的患者發生中度到重度急性胰腺炎，并伴有局部或全身的并發癥，或兩者兼有，死亡率高達20%［1-2］。急性胰腺炎的主要病因包括：膽源性、酒精性、高脂血癥性，其他病因還包括創傷性、ERCP 術后、特發性等［3-4］。高脂血癥性急性胰腺炎的臨床表現與其他病因的急性胰腺炎相似，其臨床診斷標準為：在符合急性胰腺炎臨床診斷的同時血清甘油三酯濃度＞11.3 mmol/L。隨著長期吸煙、飲酒、高脂飲食的人群增加，高脂血癥性急性胰腺的發病率逐漸上升，與其他病因的急性胰腺炎相比，高脂血癥性急性胰腺炎的病情往往更嚴重，器官功能衰竭的發生率更高［5］，一項納入475 例患者的隊列研究發現：在16 年內，高脂血癥性急性胰腺炎的發病率由14.3%上升為35.5%（P＜0.05），與膽源性急性胰腺炎相比，高脂血癥性急性胰腺炎的多器官功能障礙發生率更高（24.1% vs 12.1%，P＜0.05），且高脂血癥性急性胰腺炎的發病人群趨向年輕化，其預后難以預測［6-9］。目前臨床治療方案主要為發病后的對癥治療，包括血漿置換和/或胰島素聯合肝素，他汀類、貝特類等藥物降血脂治療，腹腔穿刺引流術，營養支持治療，液體復蘇治療等［5，10-11］，上述方案并沒有從根本上降低高脂血癥性急性胰腺的發病率，因此需要進一步研究該病的發病機制，探索預防和治療該病更有效的方案。

1 高脂血癥性急性胰腺炎已知的發病機制

高脂血癥性急性胰腺炎的確切發病機制仍然不清楚，目前已知的發病機制可能與血清游離脂肪酸升高有關［11-12］，主要包括：（1）腺泡細胞周圍微循環障礙。血清高濃度的游離脂肪酸可攻擊胰腺腺泡細胞周圍的血管內皮細胞，當血管內皮細胞受損后，腺泡細胞周圍小血管內可形成血栓。同時，高脂血癥可引起血管收縮劑血栓素A2增多和血管舒張劑前列環素2減少，再加上血管內乳糜微粒濃度升高，上述病理變化可引起胰腺微循環障礙并導致腺泡細胞發生酸中毒，使胰酶提前被激活。（2）胰腺腺泡細胞能量障礙學。血清高濃度游離脂肪酸可攻擊胰腺腺泡細胞的線粒體，線粒體被攻擊后導致ATP的合成量下降，胞內鈣泵的功能發生障礙，胞內鈣離子濃度驟然升高并導致胰酶被提前激活［5，11-12］。（3）胰腺腺泡細胞內炎癥反應。血清高濃度游離脂肪酸可以產生大量的炎癥介質，引起腺泡細胞內的炎癥反應。Toll 樣受體家族（Toll-like receptors，TLR）是激活先天免疫反應的關鍵受體，其中TLR4與急性胰腺炎的發病有著重要關系。Wang 等［13］通過免疫組化發現TLR4 與NF-κBp56 主要表達于大鼠的胰腺腺泡細胞中，在急性胰腺炎的早期，TLR4的表達上調，并可以進一步刺激NF-κBp56表達上調。并且在胰腺組織中NF-κBp56 又可以通過調控促炎因子（TNF-α、IL-6）的表達，參與重癥急性胰腺炎的炎癥級聯反應。Su 等［14］在實驗中發現：高脂飲食可引起小鼠血清游離脂肪酸濃度不斷升高，隨著血清游離脂肪酸濃度的增高，小鼠的急性胰腺炎病情會加重，這與Wang 的研究結果一致，而小鼠應用TLR4 選擇性阻斷劑TAK-242后，高脂飲食引起的急性胰腺炎病情明顯減輕。

2 胰管高壓導致高脂血癥性急性胰腺炎的發病機制研究

2.1 胰管高壓是急性胰腺炎的重要發病機制之一 通過對臨床的研究可以發現：高脂血癥是臨床上十分常見的一種慢性疾病。高脂血癥患者的發病因素包括原發性因素和繼發性因素。原發性因素主要為遺傳變異，繼發性因素多為肥胖、糖尿病、環境改變等，但患有高脂血癥并不一定就會發生急性胰腺炎。研究［15］表明，全球只有5%的高脂血癥患者會發生急性胰腺炎。因此，高脂血癥性急性胰腺炎的發病機制除了目前已知的發病機制外，還存在其他的發病機制。回顧急性胰腺炎發病機制的研究成果可以發現，胰管高壓是急性胰腺炎發病的重要機制之一。Harvey 等［16］在實驗中向貓的胰管內分別注入膽汁、乙醇、胰酶并引起胰管高壓時，貓均可以發生急性胰腺炎。Lerch 等［17］在實驗中發現，負鼠的膽總管堵塞和膽汁反流進入胰管均不是負鼠發生急性胰腺炎的關鍵因素，而胰管結扎和膽胰管共同通道堵塞引起的胰管高壓是負鼠發生急性壞死性胰腺炎的關鍵因素。近年來，有關壓電1（Piezo1）離子通道和鈣調磷酸酶信號通路的研究成果進一步證實了胰管高壓是急性胰腺炎的重要發病機制。Piezo1 是一種壓力激活性離子通道，它在胰腺組織中廣泛表達于胰腺腺泡細胞中，此通道激活后可以引起細胞內的鈣離子濃度升高，導致胰酶被提前激活。Romac 等［18］發現，向小鼠的胰管內注入緩沖鹽水引起胰管高壓時，小鼠可以發生急性胰腺炎，這與Harvey 和Lerch的實驗結果一致，并且對發生急性胰腺炎小鼠的腺泡細胞進行基因檢測時，可發現Piezo1的顯著表達，而當小鼠應用Piezo1 阻斷劑GsMTx4 后或小鼠發生Piezo1 基因缺失時，再向小鼠的胰管內注入緩沖鹽水引起胰管高壓，小鼠的急性胰腺炎發病率會顯著下降。Swain 等［19］發現，Piezo1 的激活可以同時引起香草樣亞家族4 通道（TRPV4）的開放，而TRPV4 的開放又可以幫助更多的Piezo1被激活，兩者相互協同，引發腺泡細胞內鈣離子的持續內流。Wen 等［20］在研究中向小鼠的胰管內注入生理鹽水并引起胰管恒定的瞬時高壓時發現，胰腺腺泡細胞內促炎因子IL-6、IL-1B、TNF 的表達上調，在這些促炎因子的作用下鈣調磷酸酶信號通路被激活，腺泡細胞內發生鈣離子振蕩，胰酶被提前激活，引發急性胰腺炎［21］。

2.2 高脂血癥引發胰管堵塞后胰管高壓的研究進展目前，有關胰管高壓導致高脂血癥性急性胰腺炎發病的研究并沒有得到足夠的重視。臨床上胰管堵塞或醫源性、創傷性胰管損傷導致的胰液流通不暢均可引起胰管高壓。而最新研究結果表明高脂血癥可以通過引起胰管堵塞，進而導致胰管高壓。高脂血癥引起胰管堵塞的機制包括：（1）高脂血癥性胰管增生。高脂血癥可以引起胰管增生并造成胰管管腔變窄，引發胰管堵塞。Nordstoga 等［22］在對發生高脂血癥性急性胰腺炎的水貂胰管進行研究時發現，水貂的胰管管腔變窄并堵塞，胰管內有大量的增生，其特征性表現為胰管上皮內脂質巨噬細胞的堆積。（2）膽胰管匯合部蛋白栓形成：血清甘油三酯濃度升高可刺激胰腺的外分泌功能，其中以腺泡細胞分泌胰蛋白酶原增多為主。Kaneko 等［23］發現，胰腺腺泡細胞分泌的胰蛋白酶原與結石穩定素可以通過膽胰合流進入膽道，胰蛋白酶原在膽道中被膽汁激活為胰蛋白酶，其可將結石穩定素裂解，被裂解后的結石穩定素在膽胰管匯合部重新聚集并形成蛋白栓，蛋白栓可直接堵塞胰管［24］。趙成思等［25］在對33例高脂血癥性急性胰腺炎患者行ERCP 檢查時也發現，高脂血癥性急性胰腺炎患者的膽胰管匯合部乃至胰管內存在蛋白栓，蛋白栓可引起胰管堵塞，并且血清甘油三酯濃度越高，蛋白栓出現的概率越高。在行胰管蛋白栓取出、胰管支架植入術后，胰液得到充分引流，胰管高壓被解除，患者的急性胰腺炎得到緩解。且與保守治療的患者相比，ERCP治療的患者病情好轉更快（P＜0.005）。同時根據膽胰管匯合部結構的不同，蛋白栓引起胰管堵塞的程度也不同。膽胰管匯合部可以分為兩大類：無合流型與有合流型，無合流型既膽總管與胰管分別匯入十二指腸壁，此分型膽管胰管相互獨立，蛋白栓不會引起胰管堵塞。有合流型可分為正常合流型與異常合流型，根據研究發現：若蛋白栓在正常合流中的V 型、小Y 型，異常合流中B-P型或P-B型膽胰管匯合部形成，則更容易引起胰管堵塞，導致胰管高壓（圖1～4）［25-26］。（3）高脂血癥損傷胰管的分泌功能。人類的胰腺每天可以分泌2～3 L堿性的胰液，其主要成分包含大量的水、碳酸氫根，多種胰酶、胰石蛋白等。水和碳酸氫根對胰管起著不斷沖刷，帶走有害物質的作用，保持胰液的通暢引流。若胰管的分泌功能受到損傷，引起水和碳酸氫根的分泌量減少，就會導致胰液變黏稠，胰管內更容易成蛋白栓或黏液栓堵塞胰管，并造成胰管高壓［27］。囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）是一種在腺上皮頂端膜表達的負離子通道，廣泛表達于胰管、肺、輸尿管等上皮細胞中，該通道開放在胰管上皮細胞內參與碳酸氫根與水的分泌［28］。高脂血癥產生的大量游離脂肪酸可攻擊胰管上皮細胞表面的CFTR，損傷胰管的分泌功能。Maléth 等［29］發現，被敲除CFTR 基因的豚鼠胰管內幾乎不分泌胰液。當對野生型豚鼠大量應用游離脂肪酸時，可發現CFTR 開放明顯減少，胰管內胰液的分泌量明顯下降，豚鼠的急性胰腺炎發病率上升。由此不僅證明CFTR 對胰管分泌起著重要作用，并且還說明高脂血癥可以引起CFTR 開放減少，損傷胰管的分泌功能，導致胰管堵塞。LaRusch 等［30］在總結了大量的遺傳學實驗與臨床研究成果后，同樣證實了CFTR 的開放減少是導致急性胰腺炎發病的重要原理。上述研究進展充分說明了胰管高壓是高脂血癥性急性胰腺的發病機制，但仍然需要繼續深入地研究。

圖1 正常膽胰管合流-V型Figure 1 Normal bile pancreatic duct confluence -V type

圖2 正常膽胰管合流-小Y型Figure 2 Normal biliary pancreatic duct confluence -small Y pattern

圖3 異常膽胰管合流B-P型Figure 3 Abnormal biliary pancreatic duct confluence B-P type

圖4 異常膽胰管合流P-B型Figure 4 Abnormal biliopancreatic duct confluence P-B type

3 小結與展望

高脂血癥性急性胰腺炎的發病率不斷上升，表明以降低血脂濃度為主的治療方案已不能很好地預防和治療此病。有關高脂血癥引起胰管增生變窄、形成膽胰管匯合部蛋白栓、損傷胰管分泌功能的研究結果充分地揭示了高脂血癥引發胰管堵塞并造成胰管高壓的機制，但仍需要通過進一步的基礎實驗和臨床研究來發掘其中更深層次的原理。未來，深入探索高脂血癥與胰管高壓之間的關系，將為進一步闡明高脂血癥性急性胰腺炎的發病機制和尋求新的治療方案提供更多的理論依據。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張平負責課題設計；張平、馮佳晨進行查閱文獻并起草論文，論文撰寫及修改、校閱論文。