肥胖相關性腎病一例報道及相關文獻回顧

徐業恒 周文倩 邵蘇杭 丁雨欣 徐英英

隨著現代生活水平的提高和飲食的不規律，肥胖人數逐年上升，現已成為全世界范圍內的流行病，也是21 世紀最嚴重的公共衛生危機之一[1-2]。肥胖不僅會通過各種機制導致腎臟的直接損傷，還可以間接導致各種慢性病變的發生進而損傷腎功能[3]。1974年Weisinger 等[4]首次報道了超肥胖可引起大量蛋白尿，此后便不斷有實驗證明肥胖相關性腎病（obesity-related glomerulopathy，ORG）的存在。但因該類疾病發病癥狀不典型加之患者腎穿接受程度低，導致疾病診斷率偏低。現以浙江中醫藥大學附屬第三醫院內分泌科2022 年6 月收治的ORG 患者1例，將患者的臨床特點、常規檢查、腎組織活檢表現等進行分析以提高對本病的認識，報道如下。

1 病例介紹

本研究經過醫院倫理會審核（批準編號：ZSLLZN-2023-015-01）。

患者男，55 歲，因“尿檢異常伴血肌酐升高6 年余”入院，曾服用阿魏酸哌嗪片、氯沙坦鉀護腎降尿蛋白治療，1 年前停藥。患者入院前最近一次尿常規示：尿比重1.002，葡萄糖+，蛋白質+-，隱血++，尿沉渣紅細胞計數167 個/μL；血生化：葡萄糖6.84 mmol/L，肌酐92 μmol/L，尿酸368 μmol/L。患者有痛風病史10 余年，無其他慢性病及重大疾病史。門診擬“慢性腎小球腎炎？”收住入院。入院后行三大常規、生化、糖化血紅蛋白、尿微量蛋白、尿肌酐、尿蛋白/尿肌酐、尿蛋白定量、免疫球蛋白全套、雙腎B 超等檢查。并在超聲引導下行經皮腎活檢術，術后分別行HE、PAS、PASM、Massom 染色，同時行免疫熒光染色，檢測組織中IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fib、ALB 等相關指標。患者臨床上主以蛋白尿伴鏡下血尿為主癥，入院查體未見明顯異常，檢查結果見表1～2。

表1 肥胖相關性腎病患者基本情況及尿檢結果

表2 肥胖相關性腎病患者血糖及生化檢查分析結果

該患者腎活檢病理顯示（如圖1），光鏡下可見腎小球11 個，其中5 個球性硬化，1 個節段性硬化，其余腎小球體積增大，球囊腔變窄，系膜細胞和基質輕度增生，無明顯局灶節段性加重；腎小管上皮細胞顆粒變形，灶狀萎縮（萎縮面積約15%），腎間質灶狀炎癥細胞浸潤伴纖維化，細動脈管壁節段性玻璃樣變，小動脈管壁增厚，內膜纖維組織增生，管腔狹窄。免疫熒光下示IgM（+/-），余免疫球蛋白和補體均陰性，未見免疫復合物沉積。電鏡下檢測到腎小球2 個，其中1 個腎小球硬化，另1 個毛細血管內皮細胞呈現明顯空泡變性，個別管腔內可見聚集的紅細胞，毛細血管襻開放；基底膜可見輕度增厚，節段性皺縮；上皮細胞呈現腫脹及空泡變性，足突節段性融合；系膜區，系膜基質和細胞增生，個別系膜區可見少量沉積的電子致密物。

圖1 肥胖相關性腎病腎活檢病理圖

患者入院后空腹血糖波動在5.0～6.0 mmol/L，餐后2 h 血糖波動在8.1～10.3 mmol/L，結合糖化血紅蛋白（HbA1c）6.4%，診斷為糖耐量受損。治療主以控制飲食，減輕體質量，藥物上加用二甲雙胍降糖減重，氯沙坦鉀降尿蛋白，非布司他降尿酸等對癥治療。出院前檢查肌酐及尿酸水平降低，尿蛋白轉陰。

2 討 論

從19 世紀70 年代末期至21 世紀，全球范圍內男性肥胖的發生率上升了8.1%，女性的肥胖率增長了8.2%[5]。由于肥胖人數的大幅增加，ORG 的發病率相應升高。ORG 的患病率更由0.62%上升到了1.0%[6]。Kambham 等[7]美國學者對全美國腎活檢資料的研究發現，ORG 的檢出率從1986 年至2005 年增長了近14 倍。我國近五年對腎臟疾病的觀察研究顯示：ORG在所有腎活檢中占比約0.89%。

目前關于ORG 發病機制的探討尚無明確指向，大多數現代醫家認為可能與以下相關：（1）腎血流動力學改變引發的腎小球高灌注、高濾過及高血壓[8]；（2）過度激活的RAAS 系統[9]；（3）胰島素抵抗及高胰島素血癥狀態[10]；（4）脂肪代謝異常[11]；（5）線粒體功能紊亂[12]；臨床上ORG 患者起病較隱匿，多以蛋白尿為主訴就診，早期可僅有腎小球濾過率輕度升高，隨病程遷延腎臟結構改變及功能損害逐漸加重，患者24 h 尿微量白蛋白可超過300 mg。也有ORG 患者尿常規可見非均一性紅細胞，極少數患者可表現為肉眼血尿。該病進展緩慢，少部分人可到達終末期腎病[13]。

ORG 目前尚無統一的診斷標準，需要根據其臨床特征及腎穿病理，排除其他原因所致腎臟疾病再予以診斷。目前臨床上對于ORG 診斷可歸納為以下幾點：（1）腎臟損傷前存在肥胖，肥胖的定義為BMI≥28 kg/m2，腰圍尺度：男性≥85 cm，女性≥80 cm；（2）24 h 尿蛋白水平在150～3500 mg 之間，少數患者24 h尿蛋白可大于3.5 g，伴或不伴鏡下血尿；（3）腎穿提示：腎小球體積增大、有或無局灶性節段腎小球硬化或球性硬化；（4）排除其他導致腎小球損傷的疾病。ORG 在病理上主要表現為以下兩種，即單純肥胖相關性腎小球肥大癥（obesity-associated glomerulopathy，OB-GM）和肥胖相關性局灶節段性腎小球硬化癥（obesity-related focal segmental glo-merulosclerosis，OB-FSGS）[14]。光鏡下兩者都可以表現為腎小球體積的增大,其中OB-GM 以彌漫性為主，不伴球性或者節段性硬化，小動脈一般呈正常表現，或為輕中度玻璃樣改變，腎小管間質的病變一般較輕。OBFSGS 在腎小球體積增大的基礎上出現節段性和球性硬化，并伴有增寬的系膜基質及增生增厚的系膜細胞和基底膜。而糖尿病腎病的腎小球硬化則大多是腎小球基底膜彌漫均質增厚，足突大部分融合，系膜細胞和基質增生明顯，個別系膜區可見少量電子致密物沉積，上皮下偶見駝峰狀電子致密物沉積。因此根據患者體征、臨床表現、相關檢驗及腎活檢結果，故該患者可診斷為肥胖相關性腎病。

由于臨床上ORG 的發病機制尚未完全明確，故疾病治療的關鍵在于早期診斷及積極預防，目前只能針對性采取策略，以延緩疾病的發展。有研究顯示肥胖是導致腎臟損傷的獨立因素所在[15]，因此降低BMI 是治療ORG 的關鍵。研究表明，減輕體重誘導的腎臟保護機制可能與機體炎癥反應的抑制及脂肪細胞因子正常化相關[9，16]。減輕體質量有利于患者體循環改善及降低腎小球壓力，減輕腎臟超濾的負擔。因此，可以得出結論，ORG 患者體質量減輕越明顯，越有利于尿蛋白的減少[17]。

目前西醫治療ORG 的藥物主要有以下5 種：（1）胰島素增敏劑，以雙胍類和噻唑烷二酮類（TZDs）為代表。研究顯示，該類藥物可拮抗高胰島素血癥患者腎臟的影響。該患者使用二甲雙胍治療，體質量指數較前稍有下降，因其療程較短，并沒有很好的體現二甲雙胍的減重效果。其餐后血糖較前明顯下降，波動在6.4～8.3 mmol/L。故該患者使用二甲雙胍治療，不僅可以起到降低血糖的作用，同時也有降低體質量的療效，對腎臟的保護起到雙重作用。（2）ACEI 和ARB，前者可抑制血管緊張Ⅱ的生成，而后者能阻斷其與1 亞型受體的特異性結合，使出球小動脈擴張，降低腎小球囊內壓，最終起到減少尿蛋白的作用[18]。因患者入院前沒有高血壓病史，且入院以來血壓為正常值，基本不考慮因高血壓引起的腎臟損傷，故未檢測高血壓相關RAAS 系統檢測。但因該患者尿蛋白（+），ACEI 和ARB 類藥物具有減少尿蛋白的作用，故該患者使用氯沙坦鉀降尿蛋白治療。患者出院時尿蛋白轉陰也印證了兩種藥物具有降低尿蛋白的作用。（3）胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1 受體激動劑）。（4） 新型藥物鈉-葡萄糖同向轉運蛋白2（SGLT2i）抑制劑和線粒體抗氧化劑已成為現階段腎臟保護的研究熱點。（5）鹽皮質激素受體拮抗劑（MRA）。對于反復控制飲食、長期運動和藥物治療等無效的重度肥胖患者（BMI>40 kg/m2）則適用于手術治療，手術采用胃分割、空回腸分流、垂直捆綁胃成形等。

中醫對于ORG 的分型與方藥還沒統一，呂宏生教授[19]善用防己與黃芪相配治療脾虛濕阻型出現蛋白尿、高血壓的患者，運用防風通圣散加減治療胃熱濕阻型患者，選用金匱腎氣丸治療脾腎兩虛型患者，用杞菊地黃丸化裁治療陰虛內熱型患者，臨床均取得良好的進展。同時呂教授在中藥治療的基礎上配合針刺治療，以健脾益氣為治療原則，根據不同兼癥選用不同配穴，臨床取得良好的治療效果。

現階段肥胖發生率不斷增加，ORG 的發病率也隨之增多，現對于ORG 機制問題的掌握尚未完全明確，又因ORG 臨床癥狀不典型，腎穿接受率低，該病誤診漏診的比例較高。因此臨床上應重視ORG 的早期診斷，積極預防和治療ORG，延緩腎功能惡化及疾病進展。西醫治療ORG，可能會產生較多藥物相關性并發癥，患者依從性低，護理成本較高，實際療效并不理想，而中醫藥以其整體理念和多靶點調控在治療ORG 中具有獨特的優勢，可以提供更安全和更有效的治療選擇。因此，未來對于ORG 的診療，應以中醫治療為主，輔以西醫治療，中西醫結合治療可能是未來診治ORG 的希望，值得進一步探索與研究。