單純淤膽型藥物性肝損傷臨床生化及病理特點分析

白歡歡 馮惠君 郭立杰 張海叢 何曉燕 孟爽 張向娥

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)在我國的發生率逐年增加,是引起膽汁淤積的常見病因[1]。根據損傷靶點不同,藥物性膽汁淤積從病理形態學上又分為單純淤膽型、膽汁淤積型及混合型三大類[2]。雖然單純淤膽型臨床發生率低于其他2類,但由于其治療見效慢及病程時間較長,治療比較棘手。本研究通過觀察單純淤膽型DILI患者的臨床、生化、病理特點及病程變化及預后轉歸,并分析不同病理形態特點與病程及肝生化指標之間的相關性,為從臨床及病理角度全面認識單純膽汁淤積型DILI提供依據。

資料與方法

一、病例選擇

納入石家莊市第五醫院2010年1月至2021年10月經肝穿刺活組織檢測明確診斷為單純淤膽型DILI患者38例,其中男性15例,女性23例,年齡(46.5±18.7)歲。根據 2021年美國胃腸病學會推薦的藥物性肝損傷診斷標準[3],患者均有明確用藥史,血總膽紅素(TBil)升高,腹影像學檢查(超聲、CT 和 MRI)排除膽道梗阻性疾病和浸潤性疾病,DILI因果關系量表評分(RUCAM)≥6;并排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎、遺傳性膽汁淤積性肝病、膽道梗阻等。

二、肝活組織檢查

在超聲引導下經皮肝穿刺取材,標本長度>1.0 cm,固定、酒精梯度脫水、二甲苯透明、浸蠟、石蠟包埋,組織切片厚度為4 μm,常規進行蘇木素-伊紅染色、淀粉酶消化-過碘酸雪夫染色、網織+馬松染色,及細胞角蛋白7/19免疫組化染色。

三、肝穿組織形態學半定量評分

形態學半定量評分參考文獻[2], 觀察與膽汁淤積、炎癥壞死及膽管損傷相關的6項病理組織形態學指標,包括肝細胞淤膽、毛細膽管淤膽、小葉內炎癥、匯管區炎癥、界面炎、小膽管變性損傷,制定總分為18分的病理評分系統,根據病變損傷程度對每項病理形態指標進行半定量評分。

四、研究方法

收集入選病例一般資料、用藥史、病程變化特點、預后轉歸、肝生化指標、R值、DBil/TBil、病理形態特點等,同時分析不同病理形態特點與病程及肝生化指標之間的相關性。

五、統計學分析

統計處理采用SPSS26.0統計軟件。計數資料采用例數(%)表示;計量資料采用M(P25,P75)表示,相關性分析采用Spearman等級相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、不同年齡段例數及性別構成比

38例患者的發病年齡為(46.5±18.7)歲,年齡≤20歲3例(7.9%),男性2例,女性1例;21～40歲9例(23.7%),男性6例,女性3例;41～60歲18例(47.3%),男性6例,女性12例;≥60歲8例(21.1%),男性1例,女性7例;可以看出,<40歲年齡段以男性患者更多見,但40歲以后,以女性患者發病更多見,尤其是≥60歲年齡段中,絕大多數為女性患者。

二、引起單純淤膽型DILI的藥物分類

在引起單純淤膽型DILI的藥物種類中,以中藥及中成藥類最多見,其次為抗生素類及解熱鎮痛類藥物,其他引起單純淤膽型DILI的藥物包括抗精神類藥物、激素及類固醇類藥物、心血管藥物、抗過敏藥、保健品等,見表1。

表1 引起單純淤膽型DILI的藥物分類

三、肝生化各指標高峰值及R值

ALT峰值為113.50(91.3,183.8)U/L、AST為79.0(54.0,138.5)U/L,呈輕度升高或正常;ALP為227.0(173.0,344.0)U/L、γ-谷氨酰轉移酶為190.5(123.8,569.3)U/L、TBil為256.0(198.0,482.6)μmol/L、DBil為 186.5(143.3,257.5)μmol/L 、總膽汁酸(TBA)為231.0(103.5,293.2)μmol/L、總膽固醇(TC)為5.9(5.2,7.6)U/L,三酰甘油(TG)為3.40(3.0,4.8)U/L,均呈中度水平升高;R值絕大多數<2,為1.29(0.99,1.87)。

四、潛伏期、病程、肝生化各指標達峰及恢復時間

患者潛伏期3～30 d,為13(7.0,20.0)d;病程最長11個月,最短2個月,為97(78.5,157.5)d;發病第1天ALT既可達高峰,但亦有ALT 反復波動39 d達高峰,為14(2.0,21.0)d, 恢復正常時間為29(12.5,57.5)d;而TBil達峰時間為25(14.0,37.0)d,恢復正常時間為100(75.0,150.0)d;ALP及GGT達峰時間均為21.5 d,恢復正常時間分別為58(50,80)d和61 (51.3,132.5) d;TBA達峰時間為32(15.0,62.5)d,恢復正常時間為100(52.5,170.0)d。

五、形態學評分與肝生化指標峰值的相關性

結果顯示,毛細膽管淤膽越明顯,形態學評分越高,TBil峰值越高,呈中等強度相關性;小膽管變性越明顯,形態學評分越高,GGT峰值越高,呈中等強度相關性;其他病理形態學評分與肝生化指標各峰值之間無相關性,見表2。

表2 病理形態學評分與肝生化指標峰值相關性分析[r(P)]

六、 病理形態學評分與病程、肝生化指標達峰及恢復時間相關性分析

結果顯示,病程長短與毛細膽管淤膽及肝細胞淤膽成正相關,淤膽越重,病程越長;TBil達峰與毛細膽管淤膽呈正相關,毛細膽管淤膽越重,TBil達峰時間越長;GGT恢復正常時間與小膽管變性呈正相關性,小膽管變性越明顯,GGT恢復時間越長;其他病理形態學評分與肝生化指標達峰及恢復時間均無相關性(P>0.05),見表3。

表3 病理形態學評分與病程、肝生化指標達峰及恢復時間相關性分析[r(P)]

討 論

研究發現,中藥及中成藥是引起膽汁淤積性肝炎及單純淤膽的常見藥物[4],提示中藥或中成藥易以毛細膽管及各級膽管為損傷靶點引起肝臟損傷。本研究中單純淤膽型DILI以中藥或中成藥引起為主,其次為抗生素類及解熱鎮痛類藥物,其他還包括精神類藥物、激素類藥物、心血管藥物、抗過敏藥、保健品及化學毒物類。不同藥物引起膽汁淤積的發生機制不同,中藥或中成藥由于成分復雜,不規范的炮制及提純工藝等原因,使得引起膽汁淤積的機制較難分析,即使是一種中藥也有多種引起肝損傷的機制[5]。抗菌類藥物與特異性免疫過敏機制及熱休克蛋白磷酸化有關,非甾體類抗炎藥引起的膽汁淤積可能與抑制肝細胞膜轉運蛋白的表達有關[6-8]。激素及類固醇類則是通過引起細胞骨架結構的損傷及抑制肝細胞膽管膜側微絲微管的功能等機制[6,9]。引起藥物性膽汁淤積的危險因素是女性和年齡>55歲,其他危險因素包括肥胖、長期飲酒,合并乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、系統性紅斑狼瘡、霍奇金病等。本研究顯示,單純淤膽型DILI患者40歲以后,尤其是>60歲的年齡段以女性患者發病更多見,與既往研究相一致[10]。

由于單純淤膽型DILI病理形態學表現為無/輕微肝細胞損傷,因此ALT輕度升高或正常,伴ALT升高的病例TBil達峰時間比ALT達峰時間滯后,且TBil恢復正常時間較ALT慢2個月。單純淤膽型DILI的潛伏期平均約為13 d,潛伏期的長短受個體的特異性體質,藥物特性、用藥時間及劑量等多種因素影響[11]。研究認為,再生修復狀態可能是肝損傷進展或消退的內在決定因素[12,13]。由于單純淤膽型DILI主要病變是毛細膽管損傷,膽管損傷發生發展慢且持續時間久、再生修復能力也慢于肝細胞損傷的恢復,使得單純淤膽型DILI平均恢復時間要長于肝細胞損傷型DILI。本研究顯示病程約3個月左右,病程較長是該類型DILI的一個特點,因此,對于此類患者治療需要耐心并對病變恢復有合理預期。

單純淤膽型DILI患者肝生化指標在病程演變過程中具有多種不同的變化特點,其中以ALT及TBil達峰后均逐漸下降最為常見,多數情況下ALP及GGT與TBil同步下降; 但部分患者的ALT及TBil反復波動,推測在毛細膽管或肝細胞在修復過程中,會有功能及結構的重建波動而表現為肝功能指標波動[12]。病程中ALT或TBil有反復波動則恢復時間延長。研究顯示,應用糖皮質激素治療膽汁淤積性DILI具有較好的效果,但相關研究觀察病例為臨床中較多見的混合型DILI(即肝細胞和毛細膽管雙重損傷),并非單純淤膽型DILI,對于同時伴有肝細胞炎癥損傷的混合型DILI應用糖皮質激素可以抑制炎性因子對血管的擴張作用,穩定溶酶體膜,進而減少組織分解,起到降低全身性癥狀反應的目的[14],但對于不伴有肝細胞炎癥反應的單純淤膽型DILI患者,加用激素的作用適得其反。因此,應用激素前應判斷DILI患者的損傷類型及損傷靶點。

本研究對病理形態學評分與肝生化指標峰值相關性分析可以看出,除了TBil水平與毛細膽管淤膽、ALP與小膽管變性損傷有中等強度相關性外,其他生化指標與病理形態學并無相關性。這是由于肝生化指標可能受多種因素影響,并且在病程中隨治療的不同、病變恢復情況不同及個體異質性不同而變化,因此,肝生化指標變化并不能客觀的反映病理損傷形態的變化,肝組織病理學檢查依然是判斷病變損傷情況最準確的方法,特別是對膽管損傷程度的判斷。此外,病程長短與肝細胞及毛細膽管淤膽具有中等強度相關性,TBil達峰時間與毛細膽管淤膽具有中等強度相關性,這與單純淤膽型DILI以肝細胞及毛細膽管淤膽為主要病理形態特點有關,毛細膽管淤膽越重,膽栓形成時間較長,TBil達峰時間就較長,且主要病變淤膽及膽栓吞噬代謝的時間較長,因此病程較長。而肝生化各項指標恢復的時間與不同病理形態改變之間均無相關性,考慮是由于各項指標的恢復與相應靶點損傷程度、損傷范圍、再生修復能力、不同損傷機制及病程中是否有波動等多種因素有關[15]。

綜上所述,引起單純淤膽型DILI的藥物以中藥或中成藥更多見,雖然其發生率較低,但由于其損傷靶點為毛細膽管伴/不伴小膽管損傷,因此病變恢復時間較長,在病程恢復過程中具有不同形式的肝生化指標的變化特點,并且肝生化各指標的達峰及恢復時間也不相同,因此,全面深入的認識單純淤膽型DILI肝生化學變化特點、病程演變、病理形態與病程及生化指標恢復之間的關系,能夠為臨床診斷及治療提供依據。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。