基于livertox數據庫的藥物說明書乙型肝炎再激活風險警示標注情況調查分析

吳玲 魏龍 蘇瓊麗

作者單位：412007 湖南 株洲市中心醫院藥學部

HBsAg陽性/抗-HBc陽性,或HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者接受藥物或移植治療時,HBV DNA較基線升高≥2 lgIU/ml,或由陰性轉為陽性,HBsAg由陰性轉為陽性可定義為HBV再激活(HBVr)[1]。當使用有HBVr風險的藥物時,低復制狀態的HBV可能會被短暫激活,引發嚴重肝損傷甚至肝衰竭死亡[2]。

美國國立衛生研究院2012年10月推出基于循證信息的肝損傷相關藥物免費數據庫Livertox[3]。在Livertox數據庫中,藥物誘導HBVr引發肝損傷的證據被評估并給出管理意見。

藥品說明書作為醫師處方、藥師審核與患者安全用藥的重要依據,其內容是否包含病毒性肝炎患者用藥中可能出現的安全風險,及標識內容是否完善與規范,對此類人群安全用藥發揮重要作用[4]。本研究對Livertox數據庫中有HBVr風險藥物進行匯總分析并對藥物說明書中信息標識進行調研分析,為臨床合理指導慢性肝炎患者安全用藥提供參考。

資料與方法

一、一般資料

匯總Livertox中有HBVr風險信息的藥品品種,利用Mcdex數據庫搜集全部品種不同生產廠家的說明書信息。

二、方法

匯總Livertox中有HBVr風險信息的藥品名稱、風險等級、管理措施、藥品說明書警示信息錄入WPS表格進行數據處理。

結 果

一、藥物品種、說明書統計及提示信息情況

經匯總,Livertox數據庫有HBVr風險信息提示并已經在我國上市的共有47個藥物和糖皮質激素類藥物。其中有糖皮質激素和10個藥物說明書并無肝炎病毒再激活風險信息提示,有2個藥物部分說明書有提示。具有HBVr風險的藥物品種見表1。

表1 具有HBVr風險的藥物品種

二、糖皮質激素類藥物HBVr風險與說明標注

糖皮質激素可誘導慢性乙型肝炎的病毒復制和血清HBV DNA水平增加。而停用糖皮質激素后,隨著免疫系統的恢復,肝炎惡化,血清轉氨酶水平可升高10～20倍,通常伴有HBV DNA水平的迅速下降,并導致急性肝衰竭或慢性肝炎的嚴重惡化和肝硬化的發展。在糖皮質激素的說明書中,均強調原已被控制的感染可能再次活動,尤其是結核分枝桿菌感染,但均未提HBVr。

三、免疫類生物制劑再激活風險與說明標注

免疫類生物制劑再激活說明書標注見表2。

表2 免疫類生物制劑再激活風險與說明標注

四、酪氨酸激酶抑制劑再激活風險與說明標注

Livertox數據庫建議接受酪氨酸激酶抑制劑長期治療的患者應檢查HBsAg、抗-HBc,如果陽性,應進行抗病毒(恩替卡韋或替諾福韋)治療以防止HBVr,或前瞻性監測HBV DNA,如水平升高,則開始抗病毒治療。而伊馬替尼、尼羅替尼、達沙替尼、澤布替尼和伊布替尼說明書則建議HBV血清學陽性的患者(包括疾病活動期的患者),在開始治療前應咨詢肝病專家。達沙替尼有兩個通用名相同,但廠家不同的說明書。其中一個建議HBV血清學陽性的患者使用時向?？漆t生咨詢;另一個則無HBV再激活提醒。

五、JAK抑制劑再激活風險與說明標注

Livertox數據庫建議使用之前均檢測HBsAg,如果陽性直接抗病毒治療。JAK抑制劑說明書也建議應按照臨床指南進行病毒性肝炎篩查和再活化監測。不建議將JAK抑制劑用于活動性乙型肝炎或丙型肝炎患者,治療期間應監測非活動性HBV患者的HBV DNA表達。

六、抗病毒藥物再激活風險與說明標注

Livertox數據庫建議使用抗病毒藥物之前檢測HBV或HCV的相關指標,見表3。需要說明的是本文中未納入抗乙肝藥物的HBVr風險,如恩替卡韋或替諾福韋停藥的再激活風險。

表3 抗病毒藥物再激活風險與說明標注

七、免疫檢查點抑制劑(ICIs)再激活風險與說明標注

Livertox數據庫建議帕博利珠單抗、納武利尤單抗使用前均檢測HBsAg、抗-HBc和抗-HBs,對于HBsAg(+)的患者建議預防性抗病毒治療。阿替利珠單抗和度伐利尤單抗尚未有證據證明能激活乙型肝炎,但建議篩查。但免疫點抑制劑的說明書均無標注HBVr風險。

八、細胞毒性藥物再激活風險與說明標注

Livertox數據庫建議苯達莫司汀、美法侖、替莫唑胺均檢測HBsAg、抗-HBc、HBV DNA,如果HBsAg陽性,應進行預防,如果HBeAg陰性但抗-HBc陽性,應密切監測。苯達莫司汀、替莫唑胺說明書均提醒HBVr風險,但美法侖說明書未提醒。

九、其他藥物再激活風險與說明標注

Livertox數據庫建議芬戈莫德、依維莫司、來氟米特使用前檢測HBsAg、抗-HBc、抗-HBs,使用過程中檢測HBV DNA。芬戈莫德說明書標注活動性慢性肝炎禁用,依維莫司說明書標注有HBV再激活風險,來氟米特部分說明書標注HBV或HCV血清學指標陽性的患者慎用,部分廠家說明書未標注。

討 論

目前已有多國指南指出藥物引起的HBVr的風險和應對方式?！堵砸倚透窝追乐沃改?2022年版)》[5]指出：慢性 HBV 感染者接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療有可能導致HBV 再激活,重者可發生肝衰竭。HBsAg陽性患者HBV再激活風險為HBsAg陰性患者的5～8倍。

澳大利亞指南建議抗惡性腫瘤治療前檢測HBsAg、抗-HBc,HBsAg(+)則建議抗病毒治療,HBsAg(-)、抗-HBc(+)則根據HBVr風險的不同而選擇是否預防[6]。

免疫治療藥物,尤其是B淋巴細胞耗竭療法的HBVr風險很高。2021年亞太肝病學會臨床實踐指南中與免疫抑制治療相關的HBV再激活指出,糖皮質激素劑量和持續時間超過7 d會增加肝炎的風險[7]。

部分再激活風險藥物說明書提示應根據已發表的指南篩查病毒性肝炎。慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)建議所有接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者起始治療前應常規篩查HBsAg、抗-HBs及抗-HBc,HBsAg陽性和(或)抗-HBc陽性患者,均進一步檢測HBV DNA。對于HBsAg或HBV DNA陽性者應在開始接受化學治療、靶向藥物及免疫抑制劑前抗病毒治療至少1周以上,急需治療者可同時抗病毒治療。但未對風險藥物進行評估,未對具體措施進行詳細說明,因此有必要撰寫藥物相關的HBVr的臨床操作指南。

HBVr可導致暴發性肝炎,甚至死亡,HBVr的發生率并不低。研究表明,HBsAg陽性惡性淋巴瘤患者在接受細胞毒治療時,會出現HBVr導致的肝炎,發生率為20%～60%[8,9]。對于高風險的藥物,說明書應標注和提醒HBVr的風險。

司庫奇尤單抗是一種抗人白介素-17A(IL-17A)單克隆抗體。一項多中心的研究表明,在沒有抗病毒預防措施的情況下,46例HBV患者中有7例(15.2%)在司庫奇尤單抗治療期間出現HBVr,在接受抗病毒預防的患者中沒有發生病毒再激活[10,11]。因此使用前的檢測與抗病毒治療對安全使用十分重要,但說明書中無相關提醒。維得利珠單抗是一種抗人α4β7整合素的人源化單克隆抗體,目前尚無HBVr的報道,其臨床試驗均將乙型肝炎患者排除。因此臨床實踐中需關注患者HBVr風險。

達沙替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑,而酪氨酸激酶抑制劑被認為具有HBVr高風險[12]。其進口產品說明書標注使用前應考慮按照已發布的指導原則篩查HBV,在治療過程中和治療結束后的數月內,應密切監測活動性HBV感染的臨床和實驗室指征。而國產廠家此項內容缺失。

利托那韋進口產品的說明書標注對HBV和HCV的患者,將增加發生重度和潛在的致命性肝臟不良反應的風險,未提及再激活風險,國產說明書未對病毒性肝炎患者進行警示,但目前已有病毒性肝炎再激活的報道[13]。

ICI可能打破肝炎病毒和免疫機制的平衡而導致HBVr[14]。中山大學癌癥中心發布的HBsAg(+)患者接受ICI治療的大型回顧性調查發現,在ICI治療的114例HBsAg(+)惡性腫瘤患者中,有6例(5.3%)患者出現了HBVr,而抗病毒治療能夠避免HBVr的發生[15]。因此ICI使用前應完善病毒性肝炎相關檢測,并采取相應措施。但目前ICI的說明書均缺少相關提醒內容。

研究證實,來氟米特有較高的HBVr風險[16]。2017 年意大利風濕及感染學會發布了類風濕關節炎患者HBV感染的管理指南[17],推薦非活動性 HBV 攜帶者在免疫抑制劑(包括甲氨喋呤、來氟米特)治療前首選拉米夫定預防性抗病毒,如 果 基 線 HBV DNA>500 IU/mL,應考慮用恩替卡韋或替諾福韋酯。預防性用藥應在免疫抑制治療前4周前開始,持續到停藥后12個月。但仍有部分說明書未提醒HBVr風險。

藥品上市臨床試驗中常把病毒性肝炎患者,尤其是活動性肝炎患者排除在臨床試驗之外。如關于ICI臨床試驗要求存在HBV感染患者在免疫治療開始前必須進行抗病毒預防;CheckMate040臨床試驗要求入組患者基線HBV DNA<100 IU/mL,且需提前抗病毒治療。

病毒性肝炎并不是HBVr高風險藥物使用的絕對禁忌證。2022年中國類風濕關節炎診療規范指出：在生物制劑或靶向藥物治療前應完善乙型肝炎的檢測,感染的患者應同時使用抗HBV藥物治療,并復查肝功能和核酸,監測病毒復制[18,19]。

預先使用抗HBV藥物能夠明顯降低HBVr的風險,亞太指南建議使用HBVr高風險藥物前均應測定HBsAg、抗-HBs、抗-HBc,HBsAg(+)患者則應定量檢測HBsAg和HBV DNA。HBsAg(+)則應在使用風險藥物前1周或者用藥同時進行抗病毒治療。

對于HBsAg(-)、抗-HBc(+),可根據HBVr風險不同,選擇提前抗病毒預防或動態檢測HBV DNA和評估肝功能。而停止抗病毒治療的時機則需要在停用高風險藥物至少半年到1年。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。