腫瘤生長率對經導管動脈化療栓塞治療巨大肝細胞癌患者的預后評估價值

陳宗杰 彭新建 王瑜林 胡添松

直徑>10 cm的肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)一直是臨床治療的難題,極少患者有手術根治性機會[1,2]。經導管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是巨大HCC的有效治療方法之一[3,4]。腫瘤生長率是一種反映腫瘤體積隨時間變化的指標。近年來已用于評估非小細胞肺癌、腎細胞癌和神經內分泌腫瘤等多種腫瘤進展、介入治療效果[5-7]。研究發現,腫瘤生長率對預測接受納武單抗治療的晚期HCC患者進展具有意義[8]。本研究探討TACE治療初期腫瘤生長率變化與HCC患者預后關系。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2016年1月至2020年3月在聯勤保障部隊第909醫院接受TACE治療的98例巨大HCC患者臨床資料,患者中男90例,女8例。納入標準：①首次接受TACE,治療根據《中國肝細胞癌經動脈化療栓塞治療臨床實踐指南(2021年版)》[3]進行;②年齡≥18歲;③HCC經過病理診斷確認,腫瘤為非浸潤型;④腫瘤直徑>10 cm;⑤預期生存時間≥60 d;⑥治療前行增強CT或增強MRI檢查,術后1～3個月復查。排除標準：①TACE治療前28 d內接受肝癌的其他治療;②嚴重心力衰竭;③無法控制的糖尿病、嚴重感染;④妊娠或哺乳期患者;⑤存在治療藥物過敏。所有患者均簽署書面知情同意。

二、TACE治療

動脈穿刺入路采用Seldinger法,導管通過右腹股溝股動脈穿刺插入肝總動脈或肝固有動脈。進行Splanchic血管造影術評估腫瘤大小、位置和動脈供應。導管尖端進入腫瘤供應動脈。根據患者個體選擇化療藥物,并以碘化油栓塞腫瘤血液供應。

三、資料收集及腫瘤生長率計算

收集患者的年齡、性別、既往肝硬化、糖尿病、高血壓病史,HBV感染情況,東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態評分。TACE治療前的基線腫瘤學特征包括：最大腫瘤直徑、門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)、血管或膽管侵犯、遠處轉移、腫瘤數量。血清學指標：AFP、總膽紅素、白蛋白、ALT、AST、INR、C-反應蛋白。

腫瘤生長率(%)=100×[Exp(TG)-1];TG(腫瘤生長)=3×[ln(D2/D1)]/時間(月)[8]。其中D1為TACE治療前增強CT或增強MRI測量腫瘤最大徑;D2為TACE后第一次影像學檢查時腫瘤最大徑;時間(月)=(D2時間-D1時間)/30.4。總生存期(overall survival, OS)為首次TACE開始到死亡時間[9]。

四、統計分析

結 果

一、腫瘤生長率的最佳診斷值確定

使用耶魯大學開發的X-tile軟件分析腫瘤生長率與巨大HCC患者TACE治療后生存時間關系,經計算得到患者3年生存時間的最佳預測診斷切點為-11.7%/月,見圖1。根據最佳預測診斷切點將患者分為高腫瘤生長率組(≥-11.7%/月)46例和低腫瘤生長率組(<-11.7%/月)52例。

圖1 X-tile分析腫瘤生長率與TACE治療后巨大HCC患者3年生存率

二、納入患者特征

全部患者的腫瘤生長率為(13.52 ± 19.186)%。根據腫瘤生長率截斷值,52例為低腫瘤生長率組,46例為高腫瘤生長率組。比較2組患者資料可見,低腫瘤生長率組患者的PVTT比例較高、遠處轉移比例較高、后續聯合治療比例較高、基線白蛋白水平更低,見表1。

表1 不同腫瘤生長率HCC患者特征比較

三、不同腫瘤生長率組患者生存情況比較

全部患者中位隨訪時間為27.6個月,中位生存期為14.8個月。低腫瘤生長率組的mOS優于高腫瘤生長率組(χ2=7.120,P=0.008),見圖2。

圖2 不同腫瘤生長率組患者36個月生存情況比較

四、Cox回歸分析HCC患者TACE治療預后的影響因素

單因素Cox回歸分析結果可見高腫瘤生長率、存在PVTT、存在遠處轉移是影響巨大HCC患者TACE治療后OS的危險因素,而高白蛋白水平和無后續聯合治療是保護因素,見表2。

表2 單因素Cox回歸分析HCC患者TACE治療OS的影響因素

多因素Cox回歸分析可見,高腫瘤生長率、存在PVTT是影響巨大HCC患者TACE治療后OS的獨立危險因素。而后續聯合治療是接受首次TACE的HCC患者OS的保護因素,見表3。

表3 多因素Cox回歸分析HCC患者TACE治療OS的影響因素

五、不同腫瘤生長率患者后續聯合治療的亞組分析

患者中有57例(58.16%)進行了后續治療,其中接受靶向治療44例、免疫治療10例、消融治療4例、放療1例、手術治療6例,部分患者接受了多種治療。

比較不同腫瘤生長率HCC患者TACE后的聯合治療情況可見,對于低腫瘤生長率組是否接受聯合治療對HCC患者的OS無顯著影響(P=0.477)。而對于高腫瘤生長率組,初始TACE后,后續聯合治療者的OS優于未聯合治療者(χ2=4.312,P=0.038),見表4。

表4 腫瘤生長率患者后續聯合治療的亞組分析

討 論

目前對于巨大HCC的治療策略仍然存在爭議,這些患者通常存在血管侵犯、腫瘤直徑較大和多個腫瘤結節,預后相對更差[10]。研究顯示,對于單個巨大(>10 cm)HCC以TACE作為一線治療后患者的mOS為28個月,但該研究排除了大血管侵犯和肝外轉移的患者[11]。本研究的納入標準更寬泛。引入了腫瘤生長率來評估TACE治療患者的預后。國外已有腫瘤生長率用于分析TACE治療HCC效果的報道[12]。本研究使用X-tile軟件確定了以腫瘤生長率判斷患者預后的最佳診斷切點。相較于傳統的ROC曲線方法,X-tile軟件增加了時間因素,得出的診斷界值更為準確[13]。根據診斷界值分組后發現,高腫瘤生長率組的OS明顯長于低腫瘤生長率組。

本研究中,TACE治療后高腫瘤生長率、PVTT和后續聯合治療是患者OS的影響因素,與既往報道PVTT是影響HCC患者生存的關鍵因素一致[14,15]。多數巨大HCC患者在首次確診時失去手術的機會,而TACE治療可以阻塞腫瘤供應血管,但對巨大HCC的治療效果有限,因為很難在動脈造影上區分患者腫瘤供體[16]。已經證實,TACE治療后續聯合靶向治療、免疫治療、放化療等聯合治療是改善中晚期HCC患者預后的有效方法[17-19]。本研究中,高腫瘤生長率組TACE后接受聯合治療的巨大HCC患者的OS更長,提示可以根據TACE后腫瘤生長率識別出可從后續聯合治療中受益的患者,以實現精準治療,減輕患者經濟負擔。

本研究的局限性主要包括以下幾個方面：①為回顧性研究,患者數量有限;②納入HCC患者絕大多數為HBV導致,其他病因導致的HCC患者比例較小;③TACE治療時使用的化療藥物和栓塞材料不同可能造成一定治療效果差異。

綜上所述,腫瘤生長率對接受TACE作為初始治療的巨大HCC患者預后具有一定預測價值,高腫瘤生長率患者預后相對較差,此外高腫瘤生長率在TACE后的聯合治療中獲益更多。未來值得進行更大樣本量的研究進一步驗證本結論,并開發基于腫瘤生長率的更多模型。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。