sTfR、肝脾CT比值與老年非酒精性脂肪性肝病患者輕度認知功能障礙的相關性

張維 劉清林 張慢 安陽 曹睦涵

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)被認為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)[1]。近年來發(fā)現(xiàn)[2],NAFLD患者輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)的發(fā)病風險顯著提高,如何早期識別NAFLD患者是否發(fā)生MCI并盡早干預是提高預后的關鍵。可溶性轉鐵蛋白受體(soluble transferring receptor,sTfR)是反映機體鐵代謝最靈敏的生物標志物,肝脾CT比值可反映肝臟脂肪蓄積的嚴重程度,均與MCI的發(fā)病機制相關[3],蒙特利爾認知功能量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)評分是評估臨床認知功能障礙的一項有效指標,本研究對年齡>60歲的NAFLD患者作回顧性分析,探討NAFLD患者血清sTfR、肝脾CT比值與MoCA評分的關系。

資料與方法

一、研究對象

納入2019年3月5日—2020年3月5日于北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院就診的老年NAFLD患者110例和健康體檢者50例(對照組)作為研究樣本。納入標準：①符合文獻[4]中關于NAFLD的相關診斷標準,且經(jīng)肝臟組織病理確診;②年齡>60歲;③臨床資料齊全。排除標準：①導致脂肪肝的特定疾病(如病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷等);②心、肝、腎等功能異常者;③伴有惡性腫瘤及嚴重感染性疾病者。入院后采用MoCA評分進行MCI的評估,MoCA評分<26分定義為MCI組(61例),MoCA≥26分定義為非MCI組(49例)。其中,MCI組男35例,女26例,平均年齡(68.98±4.15)歲;非MCI組男29例,女20例,平均年齡(69.01±4.09)歲;對照組男29例,女21例,平均年齡(68.89±4.20)歲,三組在年齡及性別方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.005)。受試者均知曉本研究相關內(nèi)容并簽署了知情同意書,且已獲得我院倫理委員會的審批。

二、研究方法

(一)收集資料 收集3組患者的年齡、性別、教育年限、體質指數(shù)(BMI)、舒張壓、收縮壓、合并糖尿病、合并頸動脈斑塊、他汀類藥物使用情況、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、尿酸(uric acid,UA)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血清鐵(serumiron,SI)、血清鐵蛋白(serum ferritin,SF)、轉鐵蛋白(transferrin,TRF)、可溶性轉鐵蛋白受體(soluble transferring receptor,sTfR)、肝脾CT比值、MoCA評分以及雙側海馬N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate,NAA)、膽堿(Choline,Cho)、肌酸(creatine,Cr)間的比值(左側NAA/Cr、右側NAA/Cr、左側Cho/Cr、右側Cho/Cr),進一步采用Pearson相關性分析老年NAFLD患者MoCA評分與上述指標的相關性,然后采用logistic回歸分析NAFLD患者MoCA評分<26分的危險因素。

(二)認知功能的評估 采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)對本研究受試者進行認知功能評定,包括語言、抽象、命名、注意、定向力、延遲回憶、視空間與執(zhí)行功能。為避免教育程度對評分的影響,受教育年齡≤6年者,MoCA評分+2分,受教育年齡≤12年者,MoCA評分+1分,MoCA≥26分為無認知功能障礙,MoCA總分<26分為認知篩查陽性,以MoCA量表評估結果陽性為NAFLD患者發(fā)生MCI的標準。

三、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0軟件分析數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,兩組比較采用LSD-t檢驗;非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示,兩組比較采用Mann-Whitney檢驗;計數(shù)資料以百分比(%)表示,兩組比較采用χ2檢驗。多組間比較采用方差分析,相關性分析采用Pearson分析,老年NAFLD患者發(fā)生MCI的危險因素采用logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、三組基線資料比較

左側NAA/Cr、右側NAA/Cr、sTfR、肝脾CT比值在對照組、非MCI組、MCI組依次下降,組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);BMI≥25、TG、LDL-C、MoCA在對照組和非MCI組中比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),與對照組和非MCI組比較,MCI組BMI≥25、TG、LDL-C明顯更高,MoCA明顯更低(均P<0.05)。而三組教育年限、舒張壓、收縮壓、合并糖尿病、合并頸動脈斑塊、他汀類藥物使用情況、HbA1c、FPG、FINS、TC、HDL-C、左側Cho/Cr、右側Cho/Cr、Hb、SI、SF、TRF比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組基線資料比較

二、相關性分析

老年NAFLD患者MoCA評分與左側NAA/Cr、右側NAA/Cr、sTfR、肝脾CT比值呈正相關,與LDL-C呈負相關(P<0.05),而與其他指標不相關(P>0.05)。見表2。

表2 Pearson分析老年NAFLD患者MoCA水平與基線資料各參數(shù)的相關性

三、老年NAFLD患者MoCA評分<26分的危險因素

以MoCA評分為因變量(MoCA評分<26分為0,MoCA評分≥26分為1),以表2中所有的指標為自變量,進一步行l(wèi)ogistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)sTfR、肝脾CT比值、BMI≥25、TG是老年NAFLD患者發(fā)生MCI的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 logistic回歸分析老年NAFLD患者發(fā)生MCI的危險因素

討 論

MCI是一種介于正常老化與癡呆之間的具有輕度記憶力損害的認知損傷狀態(tài),轉化為癡呆的風險很高。NAFLD不僅可發(fā)生肝臟的炎癥反應,也是認知功能下降和癡呆發(fā)生的危險因素[5]。隨著老年NAFLD發(fā)病率的增高,人們越來越關注NAFLD對MCI的影響。近年一項研究證實[6],與非NAFLD患者相比,NAFLD患者發(fā)生MCI的風險提高4倍。另一項大樣本研究納入青壯年人群NAFLD患者4 472例,在除去肝性腦病、心血管疾病及危險因素的影響后,發(fā)現(xiàn)NAFLD與認知功能低下獨立相關[7]。目前NAFLD與MCI的臨床研究均定位于中青年人群,對年齡超過60歲的老年人群則鮮見報道。因此,近年來尋找能反映老年NAFLD患者發(fā)生MCI的標志物成為臨床研究的熱點。

sTfR是TfR(轉鐵蛋白受體)水解后存在于胞外的酶切片段,其濃度與TfR水平呈正比,因不受各種干擾因素的影響而成為反映機體鐵代謝的最靈敏標志物。倪力和范建高[8]認為鐵代謝參與了NAFLD的形成,加重肝細胞對HOMA-IR的作用,加速肝臟的脂肪變性,與肝細胞損傷間形成惡性循環(huán),促進脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化、肝癌的進程。上述結果間接提示,sTfR可能在NAFLD患者的肝臟病變進展中具有重要作用。sTfR在MCI發(fā)生的機制中同樣具有重要作用,許旌等[9]研究發(fā)現(xiàn),NAFLD患者中sTfR水平明顯下降,且與MCI呈正相關,可能的機制是隨年齡增長鐵代謝出現(xiàn)紊亂,鐵分子在黑質、小腦、內(nèi)皮質、海馬的星形膠質細胞中沉積,使得鐵分子參與了氧化應激反應,導致了神經(jīng)元損傷,患者表現(xiàn)為認知功能障礙。除此之外,肝脾CT比值是反映肝臟脂質蓄積嚴重程度的有效指標,脂類參與了NAFLD的第二次打擊,導致肝臟發(fā)生炎癥反應。肝脂肪變性促使多種炎性因子產(chǎn)生,炎性因子通過激活補體來介導炎癥反應[10],補體又反過來抑制炎癥細胞的凋亡,這一炎癥級聯(lián)放大反應引起肝細胞線粒體的損傷,從而加重脂質在肝細胞內(nèi)的蓄積[11]。一項動物實驗證實[12],慢性肝病本身引發(fā)的全身炎癥反應在認知功能減退中起關鍵性作用。

本研究發(fā)現(xiàn),相對于對照組和非MCI組,MCI組的sTfR、肝脾CT比值均降低,且與MoCA評分呈正相關,提示NAFLD患者血清sTfR、肝脾CT比值低表達在一定程度上反映了認知功能的嚴重程度;李海霞等[13]報道sTfR在老年冠心病患者中呈低表達,與其認知功能損傷程度呈正相關;許旌等[3]也證實,sTfR、肝脾CT比值與老年NAFLD患者的認知功能呈正相關。因此,本研究提示血清sTfR、肝脾CT比值與NAFLD患者MoCA評分密切相關,logistic回歸分析結果發(fā)現(xiàn),sTfR、肝脾CT比值是老年NAFLD患者MoCA評分<26分的獨立危險因素,而其他研究者也證實了sTfR是老年2型糖尿病患者并發(fā)MCI的獨立危險因素[14]。另外,本研究還發(fā)現(xiàn),BMI≥25 kg/m2、TG也是老年NAFLD患者MCI發(fā)生的危險因素,與王萍等[15]報道相似。本文一大優(yōu)勢在于將用藥情況也納入了本次研究,本文未發(fā)現(xiàn)使用他汀類藥物與患者的MCI發(fā)生相關,與Power等[16]的大樣本量且隨訪20年的隊列研究結果相一致。

綜上所述,老年NAFLD患者中sTfR、肝脾CT比值表達水平明顯下降,二者與患者的MCI相關,但本研究也存在著樣本量不足等缺陷,待日后開展大樣本研究進一步探討sTfR、肝脾CT比值與NAFLD患者輕度認知功能障礙發(fā)生風險的關系。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。