肝移植改善終末期肝病患者易栓癥1例

冉曉娟 吳嫻 周文秀 朱霞

作者單位：550001 貴陽(yáng) 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院感染科

患者,女性,52歲,漢族,無(wú)業(yè)。因“嘔血13天”于2020年7月13日入本院。既往史、家族史無(wú)特殊。查體：顏面部可見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張,瞼結(jié)膜蒼白,腹平,無(wú)腹壁靜脈曲張,移動(dòng)性濁音陽(yáng)性,雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 3.45×109/L,RBC 3.36×1012/L,Hb 78.00 g/L,HCT 26.20%,MCV 78.00 fL,MCH 23.20 pg,MCHC 298.00 g/L,PLT 78.00×109/L。大便OB：陽(yáng)性。DIC全套：PT-SEC 15.6 s,AT-Ⅲ% 77.0%,D-D 5.45 μg/mL,FDP 18.30 μg/mL,PT-INR 1.87,PT% 71.1%。肝功能：ALT 27.2 U/L,AST 42 U/L,TBil 37.80 μmol/L,DBiL 24.80 μmol/L,ALB 27.70 g/L,TBA 41.80 μmol/L。抗核抗體：1∶3200陽(yáng)性,著絲點(diǎn)型;1∶1000陽(yáng)性,胞漿顆粒型。自免肝抗體：抗線粒體M2型抗體強(qiáng)陽(yáng)性。血栓彈力圖：R時(shí)間 6.3 min,K時(shí)間 5.0 min,α角 41.3°,最大血塊強(qiáng)度 37.9 mm,綜合凝血指數(shù) -6.0。胃鏡：食管胃靜脈曲張(Le,g：Lesmi D1.5 Rf1,Lgb D1.0 Rf0),門(mén)脈高壓性胃病。腹部CT：肝硬化失代償期(門(mén)脈高壓并胃底-食管下段靜脈曲張,脾大,腹盆腔積液)。

診斷：①原發(fā)性膽汁性肝硬化失代償期活動(dòng)性并食管胃靜脈曲張破裂出血Child C級(jí),MELD評(píng)分16分;②門(mén)脈高壓性胃病;③中度貧血。治療：予止血、收縮血管、降低門(mén)脈壓力、抑酸、利尿、成分輸血及對(duì)癥支持等治療后好轉(zhuǎn)出院,出院后規(guī)律服用普萘洛爾進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。于2021年1月22日再次出現(xiàn)消化道出血,并出現(xiàn)下肢深靜脈血栓,根據(jù)指南推薦于本院排除手術(shù)禁忌后行“經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)+胃冠狀靜脈栓塞術(shù)”和“下肢深靜脈濾器植入術(shù)”,術(shù)后予以低分子肝素抗凝,后好轉(zhuǎn)出院,出院后規(guī)律口服氯吡格雷治療,同時(shí)進(jìn)入肝移植等待名單。此后3個(gè)月內(nèi)患者先后再發(fā)消化道出血5次,并反復(fù)出現(xiàn)雙下肢不對(duì)稱性水腫,先后于外院及本院治療。其間行相關(guān)檢查提示分流道及下肢靜脈濾器反復(fù)堵塞(圖1)。先后予行“經(jīng)TIPS分流道造影+球囊擴(kuò)張、支架置入術(shù)”2次,并予對(duì)癥止血治療。其間反復(fù)尋找血栓形成原因,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板、凝血功能、血栓彈力圖,均較前變化不大,異常結(jié)果提示：蛋白C活性 23%(正常值70%～130%),蛋白S活性 28%(正常值55%～123%),同時(shí)檢測(cè)易栓癥相關(guān)的9個(gè)基因27個(gè)位點(diǎn),未檢測(cè)到基因突變。綜合考慮為慢性肝病引起蛋白C及蛋白S活性下降,機(jī)體處于高凝狀態(tài),導(dǎo)致TIPS分流道及下肢深靜脈反復(fù)血栓形成,即易栓癥。其間予以輸注新鮮冰凍血漿(fresh-frozen plasma,FFP)、低分子肝素(皮下注射)及利伐沙班片(口服,15 mg/d)抗凝、護(hù)肝、對(duì)癥支持等治療,但TIPS分流管及下肢深靜脈濾網(wǎng)栓塞情況無(wú)改善。2021年5月21日患者行肝移植術(shù),術(shù)后至今2年多,其間監(jiān)測(cè)蛋白C及蛋白S恢復(fù)正常,下肢深靜脈血栓再通(圖2),且未再出現(xiàn)新發(fā)血栓栓塞。目前病情穩(wěn)定,繼續(xù)隨訪中。

圖1 TIPS管堵塞(肝移植術(shù)前,2021年5月18日)

圖2 雙下肢深靜脈血栓形成并不完全性再通(肝移植術(shù)后,2021年8月30日)

討論食管胃靜脈曲張破裂出血(esophageal gastric varices bleeding,EVB)是肝硬化最常見(jiàn)的并發(fā)癥,病死率高,因門(mén)脈高壓所致。TIPS是降低肝硬化患者的門(mén)靜脈壓力最主要的方法之一,可實(shí)現(xiàn)止血目的,目前已廣泛應(yīng)用于治療肝硬化門(mén)靜脈高壓所致EVB。

該患者主要診斷為肝硬化失代償期活動(dòng)性并食管胃靜脈曲張破裂出血。第一次發(fā)生出血經(jīng)內(nèi)科治療后好轉(zhuǎn),出院后口服普萘洛爾進(jìn)行二級(jí)預(yù)防,但患者仍出現(xiàn)了第二次消化道。有研究提示早期TIPS可使Child-Pugh C級(jí)的患者生存獲益[1],TIPS預(yù)防再次EVB的有效率在6個(gè)月內(nèi)為85%～90%[2],故作者根據(jù)相關(guān)指南[3,4]行TIPS術(shù),以期減少再出血率及病死率,同時(shí)亦作為通往肝移植的“橋梁”。TIPS術(shù)后分流道1年內(nèi)通暢率大多大于80%,但意外的是,該患者術(shù)后分流道在3個(gè)月內(nèi)多次阻塞,導(dǎo)致消化道反復(fù)出血,同時(shí)出現(xiàn)下肢深靜脈血栓,曾2次行球囊擴(kuò)張及深靜脈濾器植入后均無(wú)明顯改善,其間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患者凝血功能、血栓彈力圖等指標(biāo)均無(wú)明顯變化,經(jīng)過(guò)全面的檢查及多學(xué)科聯(lián)合討論后,發(fā)現(xiàn)系蛋白C及蛋白S的缺乏導(dǎo)致抗凝血過(guò)程異常,使機(jī)體處于高凝狀態(tài),進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加,引起分流道及雙下肢深靜脈血栓形成,門(mén)脈壓力再次增高而出現(xiàn)消化道出血。

易栓癥(thrombophilia)是指由各種遺傳性或獲得性因素引起的容易發(fā)生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態(tài)[5],常見(jiàn)于蛋白C及蛋白S缺乏。蛋白C、蛋白S均在肝臟中合成,在抗凝過(guò)程中至關(guān)重要。有研究提示蛋白C、蛋白S缺乏使靜脈血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 11.3 倍[6]。蛋白C、蛋白S缺乏由先天性因素或獲得性因素所致,獲得性因素主要包括肝腎慢性疾病、慢性感染,以及維生素 K 拮抗劑、避孕藥等藥物的應(yīng)用等[7]。先天性蛋白C、蛋白S缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳病[8],較多研究表明[9,10]蛋白 C、蛋白S基因突變是栓塞發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。曾有研究者發(fā)現(xiàn)15種不同類型的基因突變[11],在中國(guó)發(fā)病率較高的是蛋白C基因第7外顯子10230位C-T雜合錯(cuò)義突變。因此筆者對(duì)患者進(jìn)行了易栓癥相關(guān)的9個(gè)基因(PROC、PROS1、SERPINC1、F2、F5、HRG、THBD、PAI-1、MTHFR)27個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè),未檢測(cè)到基因突變。故考慮TIPS分流道及下肢深靜脈反復(fù)血栓形成為獲得性因素所致,結(jié)合患者年齡,且無(wú)外傷、手術(shù)、藥物等其他因素,最終認(rèn)為是慢性肝病導(dǎo)致蛋白C及蛋白S合成不足,導(dǎo)致易栓癥。易栓癥的治療主要為抗栓治療(抗凝治療、溶栓治療、介入治療和手術(shù)治療)、治療原發(fā)疾病及祛除誘因[12]。同時(shí)結(jié)合相關(guān)研究提示[13],TIPS后如合并高凝狀態(tài),術(shù)后常規(guī)抗凝可能受益,所以對(duì)患者給予了FFP、抗凝(低分子肝素及利伐沙班)及抗血小板聚集等治療,但高凝狀態(tài)并無(wú)改善,仍然反復(fù)出現(xiàn)栓塞。直至對(duì)患者行肝移植術(shù)后,蛋白C及蛋白S活性得到恢復(fù),再無(wú)栓塞出現(xiàn),患者得到根治。目前患者為術(shù)后2年多,病情穩(wěn)定。

綜上所述,慢性肝病患者常因凝血因子合成不足及血小板降低導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加,不同的是該患者處于高凝狀態(tài)。本研究以個(gè)案回顧的方式刷新了讀者對(duì)終末期肝病患者凝血功能復(fù)雜性的認(rèn)識(shí),拓寬對(duì)慢性肝病患者合并易栓癥的診治思維。筆者建議有條件的機(jī)構(gòu)可常規(guī)篩查蛋白C及蛋白S活性,一旦發(fā)現(xiàn)蛋白C或蛋白S活性下降,應(yīng)進(jìn)一步篩查基因譜,可能對(duì)遺傳指導(dǎo)和產(chǎn)前有重要診斷價(jià)值,從而有效預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。