醫用放射性同位素制備的現狀與展望

劉 鵬,杜克澤,馬福秋,吉明波,王躍霖,桂云陽,李蘊財

(1.哈爾濱工程大學 煙臺研究(生)院,煙臺 265500;2.哈爾濱工程大學 核科學與技術學院,哈爾濱 150006)

放射性藥物由放射性同位素標記的化合物或生物制劑制成,但目前國內用于制備放射性藥物的同位素多依賴進口,這是導致目前國內核醫學普及水平較低的重要因素。由于放射性藥物的靶向能力,放射性藥物治療較傳統的放射性治療更精準[1]。隨著較多的放射性藥物批準上市,更多有前景的放射性同位素被發現,如利用177Lu生產的藥物Lutetium-177-DOTATATE治療神經內分泌腫瘤[2]、177Lu-PSMA-617治療前列腺癌[3]、利用131I制備的放射性藥物131I-mIBG治療復發/難治性神經母細胞瘤[4]、利用125I粒子治療前列腺癌[5]、通過[225Ac]Ac-PSMA-I&T治療前列腺癌[6]、利用 (211At)-labeled PSMA1治療前列腺癌[7]等。

目前常用的醫用放射性同位素有99mTc[11]、125I[12]、131I[4]、14C[13]、68Ga[14]、177Lu[3]、18F[15]、90Y[16]、89Sr[17]等,這些核素主要有反應堆制備和加速器制備兩個來源。反應堆生產的醫用放射性同位素有177Lu、131I、125I、113Sn、99Mo、32P、14C、3H、89Sr、133Xe、186Re、153Sm等。加速器能加速質子、氘核、α粒子等帶電粒子,這些帶電粒子轟擊不同的靶核,引起不同核反應,可以生成多種醫用放射性同位素。常用加速器生產的醫用放射性同位素有18F、68Ga、11C、15O、201Tl、13N、123I、111In等。

世界上生產放射性同位素的研究反應堆有數十座,大部分反應堆在20世紀60～70年代建造,所以大部分用于生產醫用同位素的研究堆都面臨著退役或需要維護翻新,2021年國家八部委聯合發布的《醫用同位素中長期發展規劃(2021—2035年)》(《規劃》)中提到,目前國內可用于放射性同位素生產的研究堆有中國先進研究堆(CARR)、游泳池反應堆(SPR)、高通量工程實驗堆(HFETR)、岷江實驗堆(MJTR)、中國綿陽研究堆(CMRR)5座。我國目前的研究堆大多服務于國家科研任務,無法進行穩定的醫用同位素生產,產量不足以滿足國內市場需求,所以目前國內大多醫用同位素均依賴進口[10]。

加速器生產醫用同位素在英國起步較早、發展較快,1955年英國便建造了第一臺用于醫用放射性同位素生產的加速器。目前用于生產醫用放射性同位素的加速器主要以質子回旋加速器為主,國際原子能機構(IAEA)數據顯示,全球用于醫用同位素生產的回旋加速器約有1 500多臺,其中大部分加速器的粒子能量集中在20 MeV以下,主要用于生產短壽命同位素生產,用于正電子發射計算機斷層掃描(PET),僅有小部分粒子能量30～100 MeV的加速器可以生產較長半衰期的同位素。加速器制備核素在國內起步較晚,發展也比較緩慢[8]。中國共有160多臺能量在20 MeV以下的PET小型醫用回旋加速器,能量大于20 MeV的回旋加速器不足10臺,并且主要依賴進口[9]。

目前全球醫用同位素生產與供應體系相對完善且穩定,但隨著用于生產醫用同位素的研究堆老化,將面臨退役關閉。新技術的發展將為該行業的發展提供更穩定、更安全的核素供應。本研究通過對醫用放射性同位素的生產方式進行總結和分析,希望給研究者提供一定的參考信息。

1 反應堆

研究反應堆在放射性醫用同位素的生產中發揮著重要的作用,全球生產放射性同位素的反應堆有數十座[18]。反應堆具有中子注量率高,可大量生產多種放射性同位素的優點[19]。雖然部分反應堆存在老化或不符合當前的安全性與法規要求的問題,但目前全球大部分醫用放射性同位素的制備仍以反應堆為主[10]。

1.1 反應堆制備99Mo

目前,99Mo主要通過反應堆制備[20],99Mo的供應主要來自全球少數幾個反應堆,自2009年以來,由于反應堆的老化,曾發生多次99Mo供應中斷的問題[21]。針對醫用99Mo同位素的生產開發了不同的工藝以滿足99Mo的供應。當前利用核反應堆主要通過核裂變和中子活化兩種途徑生產99Mo,這兩種途徑又細分為實驗堆裂變法、98Mo中子活化法以及溶液堆裂變法三種方式[22],圖1為目前堆照生產99Mo的主要類型。

注:PWR-Pressurized-Water Reactor:壓水堆;BWR-Boiling Water Reactor:沸水堆;CANDU-Canadian Deuterium Uranium (Reactor):加拿大重水反應堆;RBMK-Reaktor Bolshoy Moshchnosti Kanalnyy:俄羅斯石墨水冷堆。圖1 反應堆生產99Mo的方式[27]Fig.1 The way of producing 99Mo by reactor[27]

其中實驗堆裂變法最為成熟,目前現存生產99Mo實驗堆大多為該類型,之前生產99Mo均采用高濃鈾靶件(HEU),但是HEU靶存在核擴散風險,且放射性廢物水平高,乏燃料后處理困難,235U利用率低,僅為千分之幾,加之當前大部分實驗堆面臨退役,建設新堆存在審批困難、成本高和周期長等問題。近年來隨著核不擴散影響,各國研究重點均轉向低濃鈾靶件(LEU)。LEU靶件減少了對鈾資源的浪費,放射性廢物水平較低,全球主要99Mo生產商已基本完成靶件低濃化改造,但現存實驗堆大部分面臨退役[23-26]。

98Mo中子活化法由于不使用HEU,產生的高放廢物相對少,避免了核擴散風險,但由于鉬靶活化制備99Mo的產額較低,且與大量未發生核反應的98Mo載體無法分離,得到的99Mo屬于有載體產品,比活度較低,不利于大規模應用。溶液堆裂變法具有安全性好、生產周期短、235U利用率高、產生的放射性廢物少、有較好的經濟性,并且該方法目前已較為成熟,在俄羅斯、中國、美國、澳大利亞等多個國家已有初步的研究或應用,該方法可作為現階段緩解99Mo供應緊張的重要方法[9,27]。

1.2 反應堆制備125I

125I在醫學上主要用于低能輻射治療和診斷,可用于前列腺癌治療(臂療法)。在臂部治療中,使用顆粒、針、線等形式的封閉輻射源[28-29]。

目前,125I主要由反應堆熱中子輻射124Xe產生的125Xe衰變得到,其核反應為:

在反應堆輻照124Xe過程中,存在兩個次級核反應分別為:

這兩個次級核反應會產生126I,對125I的生產造成影響。126I半衰期為13.11 d且具有較高的能量,這些次級核反應會減少125I的產量,影響125I的純度。為了減少126I含量,提高125I產量,通常在反應堆內進行短時間照射高富集度的124Xe靶材料[30],其優點示于圖2。

圖2 利用124Xe氣體在反應堆中輻照生產125I的方法及優點Fig.2 Method and advantages of 125I production using 124Xe gas irradiated in a reactor

目前利用124Xe氣體在反應堆中輻照生產125I主要有高壓靶筒分批輻照法(批生產法)、間歇循環回路法和連續循環回路法三種方法[31]。

高壓靶筒分批輻照法的生產主要包括高壓氣體靶件制備、輻照、衰變、分離提取四個過程。生產流程為:首先將天然(或富集)的124Xe壓縮到鋯合金或鋁合金制成的靶筒內制成高壓靶件;放入反應堆孔道內輻照一定時間取出,隨后放置約一個月;使124Xe與126I衰變為125I,最后使用氫氧化鈉溶液浸取并分離純化得到Na125I[32]。

間歇循環回路系統主要有反應堆活性區輻照部分和堆外非活性區兩部分,生產流程為:先向反應堆活性區的輻照瓶內沖入124Xe,輻照一定時間后,將氣體轉移到非活性區的衰變瓶中,衰變結束后,利用液氮或干冰使125I吸附在衰變瓶內壁上,將124Xe通過管路回到輻照瓶中繼續輻照,每次生產可進行單次或多次循環,完成后取下衰變瓶,用堿液浸取并分離純化得到Na125I[33]。

連續循環回路法即在反應堆旁設計建造一個密閉回路系統,利用壓力差、熱量差或外力等不同的驅動原理使氣體沿著回路系統循環進入活性區與非活性區,同時氣體循環通過碘吸附裝置或其他可以實現125I與124Xe分離裝置,經過一定時間的循環后取下該裝置,對該裝置進行淋洗處理得到產品[34]。

其中高壓靶筒分批輻照法由于在輻照期間生成的125I吸收中子產生126I,導致產品中雜質含量較高(產品中126I占比為1%～10%),同時高壓靶筒在每次生產時都需要重新制作,增加了操作的復雜程度和生產成本。為了克服批生產法的不足,提出了間歇循環回路法,該方法前期靶筒制備過程得到簡化,但并未很好的解決126I雜質的問題,同時在后續的125I產品提取過程相對繁雜。為了提高125I的品質,研究者們繼而提出了雜質少、產品質量高、操作步驟得到簡化的連續循環回路法[30,35]。

1951年Bergstrfm利用堆輻照誘導制備了125I[36],隨著反應堆生產工藝的發展,到1961年美國ORNL宣布可以隨時供應125I,1968年Kiss等用一種穩定的氙固體化合物(XeF2)代替氣體作為靶材料生產125I,可以大幅提高125I的產率[37]。

中國核動力院劉宜樹等[38]在1999年報道了利用天然氙氣作為靶材料制作高壓氣體氙靶生產125I的工藝,該高壓氣體氙靶采用液氮冷凍、冷焊密封技術制備,向4個100 mL的靶容器中裝入總質量為50 g富集的124Xe,在中子注量率為2.5×1014n/(cm2·s)的高通量反應堆中輻照4～5 d,出堆冷卻50～60 d后,采用銅基鉑(PCC)選擇性吸附碘,吸附效率大于99.9%,水洗碘的脫附率低于0.1%,利用30 mL 0.1 mol/L的氫氧化鈉溶液淋洗,采用該方法單個靶件可得到125I活度167～219 GBq,放化純度大于98.5%,126I雜質小于1.0%。

1.3 反應堆制備131I

131I是醫學診斷中使用最廣泛的核素之一,碘具有靶向性,131I半衰期為8.05 d,其衰變鏈示于圖3,可以用于治療甲狀腺等疾病[39]。現今通常采用碲靶或鈾靶生產131I,核反應分別為130Te(n,γ)131Te與235U(n,f)131I[31]。目前大部分的131I通過在研究堆中對TeO2進行中子輻照獲得[40]。采用熱中子誘導235U生產131I的過程中累計產額約為3%,但該方法產生的放射性廢物較多、成本較高,且產生的131I提取效率較低[41]。采用碲靶制備131I的方法是將單質碲或碲的化合物為原料,碲靶在反應堆中發生核反應生產131Te,131Te經過β-衰變生成131I,但是碲靶的制備成本較高[31]。分離131I的方法主要有濕法蒸餾和干法蒸餾,其中干法蒸餾效率高、時間短、產生的廢物少、雜質少,應用最為廣泛。

圖3 衰變為131I的過程[41]Fig.3 Decay-transmutation chain of 131I[41]

現階段生產131I方法較多,如 Khalafi等[42]采用了兩種不同的方法對德黑蘭研究堆(TRR)的131I的生產工藝進行了優化研究,通過計算和實驗結果表明,每100 g天然鈾(UO2)在3.5×1013n/(cm2·s)熱中子通量下輻照100 h可生產約為5 Ci的醫用131I,此外可以在其他生產線上照射生產如99Mo和133Xe等醫用同位素。中國科學院上海應用物理研究所的鄒陽等[43]進行了熔鹽堆生產131I的生產特性研究,結果表明,采用HF-H2鼓泡法從熔鹽中提取131I,每年可從熔鹽中回收3.49×108GBq。

1.4 反應堆制備177Lu

177Lu可用于神經內分泌腫瘤和前列腺腫瘤的靶向治療[44]。目前已有反應堆生產177Lu的方法為富集镥(176Lu)靶熱中子活化法(直接法)和富集釔(176Yb)靶熱中子活化法(間接法)[45]。

直接法是采用反應堆制備177Lu最簡單的方法,該方法所需的設備易于安裝和維護,產生的廢料少,所需靶件的處理也較為簡單,成本低。但為了提高177Lu的產量和比活性,需要使用富集的176Lu靶,通過該方法獲得的產物比活性與理論值不符,在產物中只有25%的原子是177Lu,采用該方法獲得的比活性約為理論值的70%。

間接法制備的核素純度高于直接法,并且該方法的產物排除了長壽命放射性雜質的影響(如產生的177mLu<10-5%)。但是采用該方法從176Yb靶中分離產生的177Lu困難,相比于直接法會產生大量的放射性廢物,由于需要制備176Yb靶、分離產物并且176Yb靶需要回收和重復利用,所以通過該方法制備高純度的177Lu成本較高。

Chakraborty等[45]證明了176Lu(n,γ)177Lu核反應在中通量研究堆中大規模生產177Lu的可行性(圖4),采用該方法生產的177Lu可以用于醫療領域,并且具有一定的經濟性。我國對于無載體177Lu的生產能力不足,177Lu過于依賴進口,隨著國家的重視,中國工程物理研究院與核動力設計研究院等單位加大了對177Lu工藝的研發。

圖4 177Lu的比活度隨輻照時間的變化[45](當富集176Lu(82%)靶熱中子通量為1.2×1014 n/(cm2·s),理論計算值k分別為1.5、2.0和2.5時)Fig.4 Variation of specific activity of 177Lu[45](theoretically calculated using k=1.5, 2.0 and 2.5,with duration of irradiation when enriched (82 % in 176Lu) target is irradiated at a thermal neutron flux of 1.2×1014 n/(cm2·s))

微型中子源反應堆(MNSRs)是最安全、最經濟的研究反應堆之一,具有用于中子研究的潛力,Golabian等[46]對伊朗伊斯法罕MNSRs采用直接法生產177Lu的可行性進行了分析(圖5)。在熱中子通量為5×1011n/(cm2·s)的條件下,輻照4 min,通過MCNPX2.6進行模擬分析,177Lu最大產量可達723.5 mCi/g。

圖5 不同輻照時間的177Lu比活度[46](在伊斯法罕微堆采用多級輻照獲得,中子通量為1012 n/(cm2·s))Fig.5 177Lu specific radiation[46](obtained using multi-stage irradiation methods in the Isfahan MNSR reactor with neutron flux of 1012 n/(cm2·s) for different irradiation times)

1.5 反應堆制備89Sr

89Sr半衰期為50.53 d,衰變時主要放出β射線,該核素主要用于惡性腫瘤晚期發生骨轉移患者的鎮痛,可以提高患者的生活質量。89Sr的生產分為中子輻照法和鈾裂變產物提取兩種方法。

中子輻照法根據生產有無載體89Sr分為兩種方式,其中有載體89Sr利用88SrCO3為原料,通過88Sr(n,γ)89Sr核反應得到89Sr;無載體89Sr利用89Y2O3為原料,通過89Y(n,p)89Sr核反應得到89Sr[47]。

鈾裂變產物法是利用均勻性水溶液反應堆,以UO(NO)或UO2SO4為原料,在反應堆運行過程中235U首先裂變為89Br、90Br等短半衰期核素,由于這些核素半衰期較短,在短時間內再次衰變為為89Kr,最終89Kr衰變為89Sr[47]。

目前開發了較多的新方法,如Saha等[48]研究了利用89Y(n,p)89Sr在快速增殖反應堆生產89Sr的可行性,實驗研究發現,1 g釔顆粒可產生89Sr的活性為19 mCi。中科院上海應用物理研究所的蔡翔舟等[49]對2 MW熔鹽反應堆(MSR)中89Sr的生產能力進行了評估(圖6),89Sr的年產量可以達到約9 000 Ci,其中雜質小于2 ppm,可達到醫用要求。

圖6 89Sr在2 MW熔鹽反應堆生產原理圖[49]Fig.6 89Sr roduction schematic diagram of the 2 MW MSR[49]

Vereshchagin等[50]給出了采用溶液燃料反應堆生產89Sr的技術方案。該方法采用硫酸鈾酰溶液作為原料,經過核反應與一系列的衰變最終生成89Sr。采用該方法獲得89Sr具有生產率高、方法簡單、產生放射性廢物少等特點。采用功率為20 kW的微型溶液反應堆預計每年的89Sr產量為(1.5～1.8)×103GBq,相比60 MW的BOR-60反應堆產量(約4×103GBq/年)低的并不多。該方法在生產89Sr的過程中分離出的副產物如133Xe和135Xe也可用于醫療。

Saha等[48]采用快增殖實驗堆通過89Y(n,p)89Sr反應生產89Sr,在反應堆中的一個組件中添加釔顆粒,經過處理后將89Sr洗脫出來,1 g釔顆粒產生的89Sr活性為19 mCi。

采用反應堆制備醫用同位素具有較高的產量,但是也存在反應堆的建造維護成本高,生產醫用同位素的原料(靶材)難以獲得等因素限制,無法得到大規模的應用與普及。

2 加速器

加速器生產的同位素相較于利用反應堆生產同位素,具有比活度高、半衰期短等特點[8]。加速器具有可加速的粒子種類多、能量范圍廣、平均束流強度高等技術特征,是醫用放射性同位素制備的主要設備之一[51]。

2.1 加速器生產18F

利用回旋加速器生產18F主要是利用回旋加速器產生的6～18 MeV的質子轟擊[18O]H2O靶,18F主要是由該過程中18O(p,n)18F反應產生[52]。

北京大學腫瘤醫院的王風等[53]利用蒙特卡羅方法研究了回旋加速器質子輻照靶室模型(圖7)在醫用回旋加速器生產18F時的照射條件和轟擊參數的應用,優化了生產條件并給出了最佳的轟擊參數,結果表明,18F的產量隨束流強度增大而增大,但隨著轟擊時間延長增長趨勢變緩。最佳條件為質子能量20 MeV,推薦Havar膜厚度60 μm,靶水厚度3 mm,轟擊時間60 min。

圖7 靶照射裝置示意圖[53]Fig.7 Sketch of target irradiation device[53]

Roberts等[54]在美國威斯康辛州利用Siemens/CTI 11 MeV質子回旋加速器上研制了一種具有提高親電性[18F]F2產率的Al基體靶,當波束電流達到45 μA時,飽和產率為(3.10±0.40) GBq/μA,該靶比之前使用的Ni靶具有更高的產率,并且在一系列的實驗中表現可靠。

Hess等[55]報道了一種改進的鋁靶系統,通過18O(p,n)18F反應采用兩步輻照方案生產單質氟,第一步用質子照射高度富集的氣態18O形成18F,18F沉積在目標的內部表面。第二步,在低溫回收18O目標氣體后,引入元素“冷”氟和氪的混合物,并進行短質子照射,從而在氣態氟和沉積的放射性氟之間進行同位素交換,回收步驟參數表明,以20 μA的束流照射15～20 min,足以使氟載體與沉積在靶壁上的18F放射性物質發生同位素交換,采用該方法生產18F產量高達34 GBq,比活性為350～600 GBq/mmol。

2.2 加速器生產68Ga

68Ga在神經內分泌腫瘤顯像、前列腺癌診療中都具有一定的優勢,是核醫學領域的研究熱點之一。68Ga半衰期(68 min)的限制,不適于反應堆生產,在利用鍺-鎵發生器68Ga的過程中,存在68Ge的殘留干擾,而且存在產率隨時間延長而下降的問題,對其批量生產存在一定程度的限制[56]。

Nelson等[57]將100 mg富集68Zn(68Zn含99.3%)顆粒壓在銀盤上,在回旋加速器中采用12.5 MeV質子束能量和10～30 μA電流轟擊20～75 min。經過實驗驗證,通過該方法獲得與鍺-鎵發生器制備的68Ga質量類似,但該方法可以避免68Ge的殘留干擾且具有成本較低、靶材制備快、效益更高等優點。

Tieu等[58]介紹了在低能醫用回旋加速器上制備68Ga的簡便方法(圖8)。使用醫用回旋加速器在電流強度為34 μA,束流能量為14.5和12.0 MeV的條件下轟擊富集氯化鋅靶,然后采用辛醇樹脂對輻照鋅靶進行提純。在轟擊8.5 min后可獲得(6.30±0.42) GBq的68Ga,并且產生的雜質很低(66Ga<0.005%,67Ga<0.09%)。

圖8 68Ga生產流程[58]Fig.8 68Ga production process[58]

2.3 加速器生產225Ac

在治療癌癥方面,α-發射體與目前廣泛使用的β-發射體相比優勢更大,因為α-發射體在組織中具有更大的線傳能密度(LET)和有限的射程,是當前各國科研團隊研究的熱點,目前225Ac是最有前途的同位素,其半衰期為9.9 d,且適用于抗體靶向藥物治療,在其衰變鏈中將發射4個α粒子,對癌細胞進行有效的殺傷[59]。

中能質子束輻照232Th通過多個途徑生成225Ac(圖9)[59-60]:1) 主要通過232Th(p,p7n)225Th,然后225Th通過β+衰變生成225Ac;2) 通過232Th(p,2p6n)225Th反應直接生成225Ac;3) 通過核反應232Th(p,p4n)229Pa→225Ac和232Th(p,3p5n)225Ra→225Ac。

圖9 中能質子輻照Th產生225Ac的主要途徑[60]Fig.9 Principal nuclear channels resulting in 225Ac generation via irradiation of thorium with medium energy protons[60]

Nagatsu等[61]用螯合樹脂從鐳源中提取226Ra。采用離子交換法得到載鋇的226Ra,采用電鍍法制備鐳靶。使用15.6 MeV的質子在20 μA的條件下轟擊5 h,使其達到最大活化。使用功能樹脂與硝酸對225Ac純化與回收226Ra。將中間產物靜置2～3周可使副產物衰變以獲得更高純度的225Ac。在轟擊結束時該團隊獲得了2.4 MBq的225Ac,轟擊4 d后獲得了1.7 MBq的225Ac,由于額外的冷卻過程和純化步驟使得225Ac的放射性核素純度大于99%。

中國原子能科學研究院的王雷等[59]在100 MeV回旋加速器上開展了放射性醫用同位素的生產實驗。使用Fluka程序模擬計算了質子束流輻照不同厚度的ThO2粉末靶產生的224-228Ac等幾種產額較高的同位素活度,研究了不同厚度的ThO2靶材錒同位素產額變化規律,設計了一套225Ac生產裝置并進行了生產實驗,通過對實驗后提取的225Ac測量計算得到輻照結束時產生的225Ac活度為2.29×107Bq,產額為2.39×105Bq/(μA·h)。

目前多數醫用放射性核素都是利用核反應堆和回旋加速器生產[62]。一些有潛力的醫用放射性核素的生產還存在著一些困難,如:225Ac、67Cu、47Sc、166Ho、195mPt等[63]。目前部分研究者對利用線性電子加速器生產醫用同位素的優缺點進行了研究,線性電子加速器生產醫用同位素的方法主要是電子入射到轉換器上斷裂并產生韌致輻射光子,從而利用光核反應來生產目標同位素。如Aliev等[63]驗證了利用光核法生產醫用同位素176Tm的可能性,該團隊使用55 MeV的韌致輻射光子照射天然鐿靶制備了176Tm,測得176Tm產率為(7.8±1.1)×103Bq·μA·h-1·cm2·g-1。加速器生產醫用同位素也可以獲得較高的產值,相對反應堆的建造維護成本更低,并且加速器的建設條件比反應堆更寬松,利于廣泛建設使用。

3 其他方法

3.1 放射性核素發生器

由于大多醫用放射性同位素壽命較短,同時有些地區離反應堆較遠,也不具備加速器,這時可以利用放射性核素發生器提供壽命較短的醫用放射性同位素,該設備可以定期從長壽命母體核素中分離出短壽命子體核素,并且母、子體通常不是同位素,通過選擇合適的化學分離方法(如:離子交換法、色譜法、萃取或升華等)使母體留在發生器,而子體被分離出來。目前最常見的核素發生器有188W-188Re、99Mo-99mTc、68Ge-68Ga發生器等,該設備可以多次、安全方便地提供無載體、高比活度的短半衰期核素,目前已有較為廣泛地應用[64]。

3.2 激光脈沖法

隨著激光技術的發展,利用激光加速電子實現光核反應生產同位素被認為有巨大的發展前景,生產方式示于圖10。激光脈沖在相對密集的等離子體中傳播,當激光脈沖的速度耗盡,它就會將電子加速到幾十到幾百兆電子伏的能量,被加速的電子離開等離子體,被送到轉換器或靶件產生韌致輻射,進而發生光核反應生產醫用同位素[65-69]。Lobok等[69]通過Geant4模擬,在激光脈沖傳播的RST體制下,使用伽馬源或電子源,該團隊證明了激光脈沖生產醫用同位素的可能性。在RST體制下利用激光脈沖產生的伽馬輻照生產的醫用同位素可以達到醫療需求,與電子輻照相比在輻照較厚靶材的時候,該方法具有一定的優勢。研究表明,10 Hz、30 fs、4 J的激光脈沖非常適合生產111In、123I、103Pd、62Cu、64Cu幾種核素。

a——采用附加的激光轉換器靶從激光加速電子束產生γ射線照射目標;b——采用激光加速電子直接照射目標所觸發的光核反應的激光目標布局圖10 激光脈沖法生產方式[69]Fig.10 Laser-pulse method production Laser-target layout for photonuclear reactions triggered by using (a) additional converter target producing gamma rays from laser-accelerated electron beam to irradiate nuclear target and (b) direct irradiation of nuclear target by laser-accelerated electrons[69]

3.3 激光共振電離法

激光共振電離法需要使用激光共振電離離子源,在工作時激光共振電離離子源使用可調諧激光將原子從基態激發到激發態,再將其激發到自電離態,在引出區靜電場的作用下引出并形成離子束,對于不同的核素有不同的原子能級,因此需要根據不同的研究對象選擇合適的激光波長,提高電離效率,隨后采用質量分離器選擇性的提取離子束[70-71]。

激光共振電離法可以用于生產非傳統的醫用放射性同位素,使用激光共振電離可以提高放射性同位素的質量和產量,由于目前生產方式的限制,許多較有前景的放射性同位素生產具有一定的困難(如149Tb、161Tb、152Tb)這些同位素的生產過程易受到污染,目前還未受到證實),激光共振電離可以提高同位素的純度,使生產的同位素達到醫用要求。該方法可以處理來自加速器、反應堆等核設施的輻照物質,實現放射性同位素的凈化與提取。該方法基于激光的多步激發和電離過程,理想情況下,只有一種元素被電離,由于激光電離過程具有較高的效率,離子束的產生和提取效率也得到了較大的提高,再結合電磁質量分離,該方法具有較高效率且同位素的純度也得到了很大程度的提高[71-73]。Gadelshin等[71]利用CERN-MEDICIS采用兩步電離激光共振電離工藝對鋱進行了制備和表征。該設施是基于電磁質量分離從預輻照目標材料中提取所需的放射性核素[74]。

這些其他方法給醫用同位素的生產提供了新的思路,如核素發生器已經有較多的應用,有較好的前景,與傳統方法相比具有一定的優勢且可以制備一些具有很好研究前景的同位素與非常規的醫用同位素。

4 結論與展望

本文根據目前的發展情況介紹了目前醫用同位素的制備方法,對目前應用較為廣泛的幾種同位素的制備情況進行了綜述。目前已經有大量的放射性同位素已經被證實在診斷和治療疾病方面具有一定的潛力,但是如今主流的兩種生產醫用放射性同位素的方法具有一定的局限。由于目前存在的問題,世界各國研究團隊也嘗試通過其他方法來生產醫用放射性同位素,其中一些方法已經得到了驗證。

結合2021年國家八部委聯合發布的《醫用同位素中長期發展規劃(2021—2035年)》(以下簡稱《規劃》)對國內放射性醫用同位素存在的現狀進行總結并展望未來。

1) 2018年全球核醫藥市場達到50億美元,預計2030年將達到260億美元,復合增長率為14%,不過這其中很大一部分占比為歐美等發達國家消費[75]。

2) 目前全球平均每萬人開展核醫學檢查的人數約64人,其中美國695人,歐盟國家240人,日本111人,我國為19人,僅為全球平均水平的30%左右,更遠低于世界發達國家水平[76]。

3) 2019年中國放射性藥物市場規模為35.93億元,較2018年的29.7億元同比增長21%。雖然國內目前市場規模總值相對發達國家較低,但是國內發展速度較快且國內市場巨大,所以放射性藥物在國內還具有相當大的發展空間[77]。

近年來隨著國內核醫學的發展及新堆的建立,以及加速器的快速發展,國內的眾多科研機構推進了對醫用同位素的研制與生產進程,加快或實現了(如131I、99Mo、89Sr、14C、177Lu、18F、201Tl、67Ga、211At、111In、89Zr等重要醫用同位素)醫用同位素國產化[31,52]。如2015年,中國工程物理研究院利用CMRR堆完成國內131I供應,打破了我國醫用同位素完全依賴進口的困境,2018年依托CMRR建立了堆照176Lu制備177Lu生產工藝,依托CMRR堆建成了高濃鈾靶裂變制備99Mo的生產平臺,設計99Mo年產量在10 000 Ci;開展了無載體89SrCl2溶液的研究工作,并建立了離子樹脂柱分離Sr/Y工藝流程,開展了氮化鋁靶件輻照生產14C的前期研究工作;2018年核動力院構建了有載體89SrCl2溶液生產裝置,并完成了輻照驗證實驗,具備了30～50 Ci/年的89Sr生產能力;報道了AIN靶件輻照生產14C的工藝[31]。中國原子能科學研究院、原子高科股份有限公司等單位,利用Cyclone 30回旋加速器開展了67Ga、201Tl、18F等放射性同位素的研制,建立了相應的工藝路線[52];四川大學依托CS-30回旋加速器也已先后研發出111In、89Zr、211At等醫用放射性同位素[78]。

盡管目前國內放射性醫用同位素的發展相較于西方發達國家還較為落后,但是國家已經開始關注該行業的發展,2021年《規劃》中給出了重點任務與總體要求,設立了建立穩定自主的醫用同位素供應保障體系,滿足人民日益增長的健康需求。為了實現建成健康國家的目標,《規劃》又設立了2025目標與2035目標,將其分為兩步走。重點任務中主要分為:1) 加大技術研發,促進創新發展;2) 提升能力水平,實現自主供應;3) 加快產業步伐,推動高效發展。為了保證目標的完成《規劃》中建立了完善的保障措施:1) 優化產業政策;2) 健全監管體系;3) 加強人才培養。

未來關于醫用同位素生產的技術在國內會得到快速發展,以放射性醫用同位素為基礎的產業也將迎來發展新時機。