第三代頭孢菌素治療社區獲得性自發性細菌性腹膜炎效果預測模型的臨床價值

朱龍川， 吳 蔚， 甘達凱， 張 偉， 徐意珍， 熊墨龍

1 南昌市第九醫院肝病科， 南昌 330002

2 江西省兒童醫院消化科， 南昌 330006

第三代頭孢菌素（third generation cephalosporin，3rdGC）是治療自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）的經典用藥，盡管已不適合用于院內獲得性SBP 的經驗性治療，但目前多項指南［1-2］仍將3rdGC 作為社區獲得性SBP（community-acquired SBP，CASBP）經驗性治療的推薦用藥。然而，近期研究［3］提示，3rdGC經驗性治療CASBP 的初治有效率僅為64.6%，療效并不理想。本團隊前期構建了一個針對CASBP 的3rdGC 療效預測模型［4］，旨在協助臨床醫生篩選3rdGC 治療的優勢患者，提高療效，回顧性驗證提示該模型預測準確性良好。現為進一步檢驗該模型的臨床應用價值，擬開展一項隨機對照研究，以期為3rdGC 治療CASBP 的優化策略提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 前瞻性選取2021 年1 月—2022 年6 月南昌市第九醫院新入院的肝硬化伴CASBP 患者。納入標準：（1）年齡18～70 歲；（2）基于影像學證據確診為肝硬化，腹腔穿刺證實為CASBP。排除標準：（1）具有腹腔以外部位感染者；（2）存在肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征、肝癌、休克等嚴重并發癥者；（3）存在心、肺、腎、腦嚴重基礎疾病者；（4）頭孢菌素過敏者；（5）合并艾滋病或使用免疫抑制劑等明顯免疫功能受抑患者；（6）本次發病已使用抗生素治療；（7）臨床醫生認為具有不合適入組的其他情況者。退出標準：腹水培養及藥敏結果與本研究抗菌方案相沖突或提示結核菌、真菌、寄生蟲等其他病原感染，或治療48 h 內患者死亡，或患者拒絕繼續參加本研究。

1.2 定義與標準 CASBP 定義為入院48 h 內腹水多形核細胞（polymorphonuclear，PMN）計數≥0.25×109/L，且排除腹腔繼發性感染［5］。初治有效定義為初始抗菌治療48 h 后復查腹水PMN 計數較基線下降≥25%［2］；第5 天治愈定義為抗菌治療至第5 天復查腹水PMN 計數＜0.25×109/L［6］。廣譜抗生素暴露定義為本次發病前3 個月內曾接受過廣譜抗生素治療。3rdGC 治療CASBP 的療效預測模型［4］：Y=-1.844×SBP 首次發病（是=1，否=0）-0.318×腹水PMN 計數（×109/L）+2.214×廣譜抗生素暴露（是=1，否=0）+0.012×血小板（×1012/L）-0.543，預測評分=exp（Y）/［1+exp（Y）］，預測評分≥0.207為治療無效，反之為有效。Child-Pugh 評分［7］與終末期肝病模型（MELD）評分［8］參照文獻計算。

1.3 分組與干預 將入選患者按照隨機數字表法分為優化治療組與傳統治療組，兩組的干預措施詳見圖1。兩組基礎治療按實際病情執行，兩組在第5 天后終止試驗性干預，后續治療由臨床醫生依實際病情決定。頭孢他啶的標準劑量為2.0 g 加入生理鹽水100 mL 靜脈滴注，1 次/12 h；亞胺培南標準劑量為0.5 g 加入生理鹽水100 mL靜脈滴注，1次/8 h；萬古霉素的標準劑量為1.0 g加入生理鹽水100 mL 靜脈滴注，1 次/12 h，均需依據腎功能或體質量調整劑量。

圖1 兩組的干預措施Figure 1 Interventions of the two groups

1.4 研究終點 主要研究終點：初治有效率。次要研究終點：第5天治愈率，30天病死率。

1.5 隨訪與觀察指標 收集患者的姓名、性別、年齡、病因、基礎疾病等一般數據。試驗第1 天（抗生素治療前、SBP 確診當日）需采集的數據包括生命體征、SBP 相關癥狀及體征、血常規、凝血功能、血生化、腹水常規及腹水培養，第3 天和第5 天復查腹水常規及腹水培養，血液檢查按需復查。試驗開始后共隨訪30天，除上述數據外，還需記錄抗生素使用情況和生存情況。

1.6 統計學方法 本研究擬比較優化治療組的初治有效率是否優于傳統治療組，故采用優效性定性試驗樣本計算方法，每組樣本量的計算方法及參數參考相關文獻［4，9-10］。經計算，兩組例數應分別至少22例。

采用SPSS 26.0 軟件進行統計分析。正態分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線情況 共納入50 例肝硬化伴CASBP 患者，優化治療組和傳統治療組各25 例，所有病例均完成研究，中途無退出。兩組患者性別比、年齡、肝硬化病因、臨床特征等基線資料比較，差異均無統計學意義（P值均＞0.05）（表1）。優化治療組腹水培養3例陽性，包括非多重耐藥菌2例（大腸埃希菌1例、溶血性鏈球菌1例）和多重耐藥菌1 例（產超廣譜β 內酰胺酶的大腸埃希菌）。傳統治療組腹水培養3 例陽性，包括非多重耐藥肺炎克雷伯菌2 例和多重耐藥菌1 例（產超廣譜β 內酰胺酶的大腸埃希菌）。

表1 兩組患者基線情況比較Table 1 Comparison of baseline between two groups of patients

2.2 兩組療效比較 優化治療組初治有效率為88.0%（22/25），明顯高于傳統治療組的60.0%（15/25）（χ2=5.094，P=0.024）；優化治療組第5天治愈率為80.0%（20/25），傳統治療組第5 天治愈率為56.6%（14/25），兩組比較差異無統計學意義（χ2=3.309，P=0.069）。兩組抗生素使用及療效詳見圖2。在使用頭孢他定初治的患者中，優化治療組的初治有效率高于傳統治療組（88.9% vs 60.0%），差異有統計學意義（χ2=4.341，P=0.037），兩組第5 天治愈率比較，差異無統計學意義（83.3% vs 56.0%，χ2=2.425，P=0.119）。

圖2 兩組抗生素使用及治療效果Figure 2 Use and efficacy of antibiotics in the two groups

所有納入研究的患者中，初治有效者的第5 天治愈率［81.1%（30/37）］高于初治無效者［30.8%（4/13）］，差異有統計學意義（χ2=8.998，P=0.003），初治有效與第5天治愈關聯明顯（OR=9.643，95%CI：2.292～40.564）。

第5 天終止試驗性干預后，兩組患者均繼續抗感染治療，總療程至少2周，按圖2所示，路徑1為繼續頭孢他啶治療，后有1 例因療效不佳換用美羅培南；路徑2 為換用亞胺培南治療，后降階梯為頭孢哌酮舒巴坦；路徑3為繼續亞胺培南治療，后有1 例因療效不佳而聯用萬古霉素及伏立康唑，余5 例降階梯為頭孢哌酮舒巴坦（3 例）或哌拉西林舒巴坦（2 例）；路徑4 為亞胺培南聯合萬古霉素治療，后因療效不佳而換用替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦及卡泊芬凈；路徑5 為繼續頭孢他啶治療，后有3例因療效不佳而換用亞胺培南（2例）或美羅培南（1例），換用美羅培南者因療效不佳而聯用利奈唑胺；路徑6 為換用亞胺培南治療，后有2 例因療效不佳而聯用萬古霉素（1 例）或利奈唑胺（1 例），2 例因療效不佳而換用替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦及氟康唑，余6 例降階梯為頭孢哌酮舒巴坦（4例）或哌拉西林舒巴坦（2例）。

2.3 預后比較與影響因素 優化治療組的30天病死率為8.0%（2/25），傳統治療組的30 天病死率為20.0%（5/25），兩組比較差異無統計學意義（χ2=0.664，P=0.415）。優化治療組患者死因包括感染性休克1例和上消化道出血1 例；傳統治療組患者死因包括感染性休克2 例，肝性腦病1 例，肝腎綜合征1 例及肝性腦病合并上消化道出血1例。

將所有患者分為生存組與死亡組，對表1 中的各項指標行組間比較，結果顯示各項指標差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。生存組初治有效率為79.1%（34/43），死亡組為42.9%（3/7），兩組比較差異無統計學意義（χ2=2.437，P=0.119）。生存組第5天治愈率為74.4%（32/43），死亡組為28.6%（2/7），兩組比較差異有統計學意義（χ2=3.899，P=0.048）；第5天治愈與患者30天死亡關聯明顯（OR=0.138，95%CI：0.023～0.813）。

3 討論

本研究結果發現，在CASBP 的經驗性抗菌治療中，優化治療組的初治有效率明顯高于傳統治療組。由于優化治療組中包含亞胺培南初治的患者，而傳統治療組均為頭孢他啶初治，故上述療效差異可能是抗生素固有差異導致。但進一步行亞組分析顯示，在均使用頭孢他啶的初治患者中，優化治療組的初治有效率仍明顯高于傳統治療組（有效率提高超過20%），故證實3rdGC 治療CASBP 的療效預測模型具備協助臨床醫生篩選3rdGC治療的優勢患者、提高3rdGC 經驗性初治療效的實用價值。在其他感染治療領域，也有利用臨床數據構建療效預測模型或篩選影響因素以協助醫生提高療效的研究。林清婷等［11］構建了院內獲得性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎的初始治療效果預測模型，其受試者工作特征曲線下面積為0.841，認為該模型預測效能良好，可用于早期識別療效不佳患者并提前干預。李晨等［12］構建了慢加急性肝衰竭合并細菌感染抗菌治療72 h 的效果預測模型，其受試者工作特征曲線下面積為0.764，預測效能優于MELD 評分，認為可依據該模型積極調整抗菌方案從而提高療效。因此，本研究涉及的療效預測模型具備相當的可行性，臨床醫生可以試用。

抗生素初治療效對改善SBP 患者預后至關重要。Lee 等［13］研究表明，抗生素初治療效是SBP 患者30 天死亡的獨立影響因素，與初治成功的患者相比，初治失敗患者死亡風險升高18.72倍。Piano等［14］研究證實，抗生素初治有效的SBP 患者比初治無效者具有更高的90 天非肝移植生存率（93.8% vs 50.0%）。本團隊前期研究［3］發現，3rdGC 治療SBP 初治有效者比初治無效者有著更高的30天生存率（86.2% vs 72.5%）。本研究也發現，在CASBP 患者中，抗生素初治有效者的第5 天治愈概率是無效者的9.643 倍，而第5 天治愈者的30 天死亡風險僅為未愈者的13.8%。上述研究結果證明，提高3rdGC 治療SBP 的初治療效率有助于提高患者生存率，因此認為3rdGC 治療CASBP 的效果預測模型可協助改善患者預后。

在臨床實踐中，醫生可在該模型協助下，對篩選為3rdGC治療有效的CASBP患者合理選用3rdGC經驗性初治，既保證了療效，也可降低醫療費用；而針對篩選為3rdGC 治療無效的CASBP 患者，則可棄用3rdGC 經驗性初治步驟、避免無效治療，直接選用強效抗生素（如加酶抑制劑的3rdGC 或碳青霉烯類等）治療，有助于盡早控制病情、改善預后。針對篩選為3rdGC 治療有效的CASBP 患者，目前尚無證據推薦選擇何種3rdGC 最為合適，近期有研究［15］認為頭孢噻肟、頭孢曲松以及環丙沙星經驗性治療SBP 的療效相仿，可供參考。另外，選用諸如亞胺培南、第四代頭孢菌素和萬古霉素等強效抗生素行SBP經驗性治療雖能提高初治療效，但有研究［16］表明此類抗生素可能會增加SBP 患者死亡風險，推測與誘導多重耐藥菌及真菌二重感染有關，故而基于本預測模型的個體化抗生素選擇具有必要性。

本研究亦存在一些不足之處。為單中心研究，若開展多中心研究將使研究結果更具說服力。優化治療組與傳統治療組的第5 天治愈率和30 天預后以及生存組與死亡組的初治有效率均未顯示出組間統計學差異，該陰性結果不符合抗菌初治有效可改善SBP 預后的一般規律，可能與針對次要研究終點的樣本量相對不足有關。此外，SBP患者的預后除了與抗菌療效有關以外，還與膽紅素、Child-Pugh 評分、MELD 評分、年齡、血循環細菌負載量等多種因素有關［16-18］，這也可能是造成上述陰性結果的原因之一。

綜上所述，本療效預測模型有助于提高3rdGC 經驗性治療CASBP的初治效果，可協助臨床醫生合理選用抗生素。

倫理學聲明：本研究方案于2017年8月14日經由南昌市第九醫院倫理委員會審批，批號：［2017］倫簡審字（03）號。所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：朱龍川負責課題設計，資料分析，論文撰寫和定稿；吳蔚負責資料分析與論文撰寫；甘達凱、張偉、徐意珍參與收集數據，修改論文；熊墨龍參與修改論文。