支氣管肺泡灌洗聯(lián)合抗生素降階梯療法對(duì)重癥肺炎患者細(xì)胞免疫、炎性反應(yīng)及肺功能的影響

朱浩,姜?jiǎng)λ?顧維立,王穎

重癥肺炎(severe pneumonia,SP)是肺組織炎性反應(yīng)發(fā)展到一定疾病階段,惡化加重所致器官功能障礙,甚至危及患者生命。抗感染治療、預(yù)防并發(fā)癥是治療SP的基本原則[1]。抗生素降階梯療法是指在治療初期采用強(qiáng)效廣譜抗生素治療,病情緩解后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果,選用窄譜抗生素治療[2-3]。支氣管肺泡灌洗能夠清除肺泡分泌物和炎性物質(zhì),病灶內(nèi)注入抗生素,能夠直接殺死致病菌,迅速控制感染癥狀[4]。兩者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用機(jī)制,治療SP患者預(yù)期能夠獲得更好的臨床療效。

SP是一種重度炎性浸潤(rùn)性疾病,持續(xù)炎性浸潤(rùn)也會(huì)誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答異常,表現(xiàn)為免疫功能低下(或免疫功能抑制)、肺功能嚴(yán)重受損[5-6]。改善免疫功能、拮抗炎性反應(yīng)是治療SP患者的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”。本研究主要觀察支氣管肺泡灌洗聯(lián)合抗生素降階梯療法治療SP患者臨床療效及其對(duì)免疫細(xì)胞、炎性反應(yīng)及肺功能的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年7月—2022年12月于江蘇省南通市第一人民醫(yī)院呼吸科收治的SP患者66例為研究對(duì)象,男40例,女26例;年齡52～76歲;病程3～12 d;Luna等[7]修訂版臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)6～10分,急性生理及慢性健康評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ評(píng)分)16～30分;合并基礎(chǔ)疾病:高血壓20例,糖尿病14例,冠心病11例,慢性阻塞性肺疾病13例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組33例和對(duì)照組33例。2組患者性別、年齡、病程、CPIS、APACHEⅡ評(píng)分和合并癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組重癥肺炎患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups of severe pneumonia patients

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[8]SP診斷標(biāo)準(zhǔn):符合2項(xiàng)主要指標(biāo)(需行氣管插管機(jī)械通氣治療等)中1項(xiàng)、9項(xiàng)次要指標(biāo)(呼吸頻率≥30次/min等)中3項(xiàng)確診者;②年齡45～76歲;③研究過(guò)程中未接受影響療效評(píng)估的其他治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重肝腎功能不全者;②合并惡性心律失常、心肌梗死、心源性肺水腫者;③對(duì)本研究藥物過(guò)敏者;④急性呼吸衰竭、重度肺功能不全等肺泡灌洗術(shù)禁忌者;⑤伴有顱腦外傷、惡性腫瘤者。

1.3 治療方法 所有患者均給予擴(kuò)張支氣管、祛痰、吸氧、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、保護(hù)腎功能、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。必要時(shí)行機(jī)械通氣治療。

對(duì)照組:給予抗生素降階梯療法治療。亞胺培南—西司他丁鈉(默沙東有限公司生產(chǎn))0.5 g加入0.9%氯化鈉注射液100 ml中靜脈滴注(根據(jù)患者腎功能耐受情況調(diào)整滴注速度,每次6～12 h滴注完畢)。連續(xù)治療3 d后根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果,采用抗生素降階梯療法。2項(xiàng)陰性者,繼續(xù)使用藥物抗感染治療3～5 d后,再選用針對(duì)性強(qiáng)的窄譜抗生素維持治療。治療時(shí)間為2周。

觀察組:給予支氣管肺泡灌洗聯(lián)合抗生素降階梯療法。抗生素降階梯療法同對(duì)照組。支氣管肺泡灌洗術(shù):術(shù)前禁食禁飲6～8 h,2%利多卡因局部麻醉。經(jīng)鼻插入纖維支氣管鏡(珠海邁德豪醫(yī)用科技有限公司,A41201035),觀察主支氣管及氣管、葉段、亞段支氣管,清除氣道內(nèi)分泌物。當(dāng)纖維支氣管鏡到達(dá)病灶部位后,采用灌洗液(100 ml溫度37℃生理鹽水、0.2 g丁胺卡、5 mg地塞米松、4 000 U糜蛋白酶等組成)反復(fù)沖洗(每次灌洗用量5～20 ml),至吸出灌洗液清澈時(shí)停止。對(duì)感染重的肺葉(或肺段)注入敏感抗生素(5～10 ml)、地塞米松(5 mg)。每2 d灌洗1次,連續(xù)2周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 細(xì)胞免疫功能檢測(cè):治療前、治療2周后,采集患者空腹靜脈血4 ml,采用流式細(xì)胞儀(美國(guó)貝克曼DxFLEX)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平,計(jì)算CD4+/CD8+值。

1.4.2 血清炎性因子檢測(cè):治療前、治療2周后,采集患者空腹靜脈血4 ml,3 000 r/min離心10 min取血清,采用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立7600)檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.4.3 肺功能測(cè)定:治療前、治療2周后,采用肺功能檢測(cè)儀(美國(guó)麥加菲肺功能儀)檢測(cè)最大呼氣流量(PEF)、第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占用力肺活量(FVC)比值(FEV1/FVC)。

1.4.4 不良反應(yīng):統(tǒng)計(jì)治療期間咽癢、嘔吐、惡心、一過(guò)性低氧血癥發(fā)生率。

1.5 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國(guó)急診重癥肺炎臨床實(shí)踐專家共識(shí)》[8]、Luna等[7]修訂版CPIS擬定療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。顯效:癥狀、體征、病原學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常,CPIS評(píng)分降低≥75%;有效:癥狀、體征、病原學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查4項(xiàng)指標(biāo)明顯改善,CPIS評(píng)分降低≥30%～<75%;無(wú)效:癥狀、體征、病原學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查4項(xiàng)指標(biāo)無(wú)改善甚至加重,CPIS評(píng)分降低<30%。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組患者總有效率為87.88%,明顯高于對(duì)照組66.67%(χ2=4.228,P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 觀察組和對(duì)照組重癥肺炎患者臨床療效比較 [例(%)]Tab.2 Comparison of Clinical Efficacy between the Observation Group and the Control Group in Severe Pneumonia Patients

2.2 2組患者治療前后細(xì)胞免疫功能比較 治療前,2組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,2組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于本組治療前,CD8+低于本組治療前(P<0.05),且觀察組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+高于對(duì)照組,CD8+低于對(duì)照組(P<0.05),見(jiàn)表3。

表3 觀察組和對(duì)照組重癥肺炎患者治療前后血清細(xì)胞免疫功能比較Tab.3 Comparison of serum cellular immune function between the observation group and the control group of severe pneumonia patients before and after treatment

2.3 2組患者治療前后血清炎性因子比較 治療前,2組患者血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,2組患者血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α均低于本組治療前(P<0.01),且觀察組患者血清CRP、PCT、IL-6、TNF-α均低于同期對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表4。

表4 觀察組和對(duì)照組重癥肺炎患者治療前后血清炎性因子水平比較Tab.4 Comparison of serum inflammatory factor levels before and after treatment between the observation group and the control group of severe pneumonia patients

2.4 2組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前,2組PEF、FEV1、FEV1/FVC比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,2組PEF、FEV1、FEV1/FVC均高于本組治療前(P<0.01),且觀察組PEF、FEV1、FEV1/FVC高于同期對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表5。

表5 觀察組和對(duì)照組重癥肺炎患者治療前后肺功能指標(biāo)比較Tab.5 Comparison of lung function indicators before and after treatment between the observation group and the control group of severe pneumonia patients

2.5 2組不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.098,P=0.322),見(jiàn)表6。

表6 觀察組和對(duì)照組治療期間不良反應(yīng)比較 [例(%)]Tab.6 Comparison of adverse reactions during treatment between the observation group and the control group

3 討 論

SP也稱中毒性肺炎,是一種因病原體誘導(dǎo)所致的肺實(shí)質(zhì)性炎性反應(yīng)。抗生素抗感染是治療SP的主要方法,在傳統(tǒng)治療中抗生素使用遵循“逐代升級(jí)、分別襲擊”原則的升級(jí)療法,常出現(xiàn)初始抗生素未能覆蓋病原譜,導(dǎo)致無(wú)法控制致病菌、控制感染效果差的弊端[9]。初始使用強(qiáng)效廣譜抗生素,能夠最大限度覆蓋所有致病菌,實(shí)現(xiàn)迅速控制感染、減少細(xì)菌耐藥的目的。病情緩解后,根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏試驗(yàn)結(jié)果,針對(duì)性使用窄譜抗生素,可減少抗生素的使用及細(xì)菌耐藥發(fā)生[10]。降階梯療法遵循“一步到位、重拳出擊”的原則,能夠達(dá)成“迅速控制臨床癥狀、盡早脫離生命危險(xiǎn)”的目標(biāo),但對(duì)于SP患者,降階梯療法療效似乎已到“瓶頸”期[11]。支氣管肺泡灌洗術(shù)能夠直達(dá)肺部深處,通過(guò)反復(fù)沖洗和吸引,能夠促進(jìn)分泌物吸收、緩解氣道阻塞。也可通過(guò)直接(病灶內(nèi)注入抗生素)或間接(促進(jìn)降階梯療法抗生素吸收)作用,增強(qiáng)局部血藥濃度,提高殺滅致病菌效果[12-13]。而且肺泡灌洗術(shù)也是細(xì)菌學(xué)檢查、指導(dǎo)敏感抗菌藥物使用的有效方法[14]。一項(xiàng)Meta分析表明,支氣管肺泡灌洗術(shù)聯(lián)合藥物治療能夠縮短SP患者住院時(shí)間(MD=-4.38, 95%CI=-5.53～-3.25,P<0.001),提高整體有效率(OR=0.16, 95%CI=0.13～0.19,P<0.001)[15]。本研究中,觀察組有效率明顯高于對(duì)照組,說(shuō)明支氣管肺泡灌洗術(shù)聯(lián)合藥物治療SP患者,效果值得肯定。

SP是一種重度肺部感染性炎性疾病,炎性反應(yīng)參與SP發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程。炎性反應(yīng)的發(fā)生,也是導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞損傷與通透性增加的主要原因[16]。CRP是一種與肺炎鏈球菌莢膜C多糖結(jié)合形成復(fù)合物的蛋白質(zhì),PCT為無(wú)激素活性降鈣素前肽物質(zhì),兩者均為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白家族成員,與細(xì)菌感染、應(yīng)激創(chuàng)傷等密切相關(guān)[17]。IL-6是重要內(nèi)源性趨化因子,TNF-α是由巨噬細(xì)胞分泌的小分子蛋白,兩者均為重要炎性因子,參與機(jī)體炎性反應(yīng)[18]。持續(xù)炎性反應(yīng)也是導(dǎo)致機(jī)體免疫應(yīng)答失衡與免疫抑制的重要原因。抗生素降階梯療法初始選用強(qiáng)效廣譜抗生素,拮抗炎性反應(yīng)、控制感染有一定效果[19]。但抗生素降階梯療法只能發(fā)揮基礎(chǔ)性治療作用,由于氣道阻塞、血?dú)馄琳系纫蛩氐挠绊?局部抗生素血藥濃度明顯不足,直接影響殺菌效果[20]。支氣管肺泡灌洗一則可以清除炎性分泌物,二則能夠局部注射抗生素,二者均能直接殺菌、抗感染[21]。同時(shí)灌洗液有濕化、刺激氣道的作用,能夠促進(jìn)藥物擴(kuò)散與吸收,有增強(qiáng)抗生素血藥濃度、間接抗感染的效果[22]。姚振剛等[23]研究報(bào)道,纖維支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)聯(lián)合抗生素降階梯療法可通過(guò)下調(diào)血清IL-6、IL-8、TNF-α水平,上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等途徑,拮抗SP患者炎性反應(yīng),也可通過(guò)調(diào)節(jié)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平,改善SP患者免疫功能[24]。本研究中,觀察組患者CD3+、CD8+、CD4+/CD8+高于同期對(duì)照組,CRP、PCT、IL-6、TNF-α、CD8+低于對(duì)照組,所得結(jié)論也支持上述文獻(xiàn)觀點(diǎn)。

肺功能受損是SP患者常見(jiàn)并發(fā)癥,如肺泡氧合功能受損、氣道阻力增加、肺臟順應(yīng)性降低、呼吸衰竭等。抗生素降階梯療法能夠最大限度殺滅致病菌,迅速控制感染,有利于SP患者肺功能的恢復(fù)。支氣管肺泡灌洗的反復(fù)沖洗與吸引,能夠最大限度清除氣道分泌物,促進(jìn)通氣功能恢復(fù)。而且灌洗液有濕化、刺激氣道的作用,能緩解氣道黏膜水腫、恢復(fù)氣道黏膜纖毛功能,誘導(dǎo)咳嗽反射,改善血液循環(huán)[25]。臨床研究中,支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)能夠改善重度急性發(fā)作期支氣管哮喘患兒肺通氣功能(FEV1、FEV1/FVC)[26]。本研究中,觀察組PEF、FEV1、FEV1/FVC高于對(duì)照組,雷雪超等[27]也有類似的文獻(xiàn)報(bào)道,說(shuō)明支氣管肺泡灌洗術(shù)聯(lián)合抗生素降階梯療法能夠促進(jìn)SP患者肺功能恢復(fù)。

本研究結(jié)果表明,支氣管肺泡灌洗術(shù)聯(lián)合抗生素降階梯療法可能通過(guò)拮抗炎性反應(yīng)、改善免疫功能、促進(jìn)肺功能恢復(fù)等途徑,達(dá)到提高SP患者臨床療效的目的。本研究尚缺乏聯(lián)合治療可能作用機(jī)制的深入分析,同時(shí)也缺乏臨床療效與免疫細(xì)胞功能、炎性反應(yīng)、肺功能的相關(guān)性分析,可能會(huì)導(dǎo)致所得結(jié)論的偏倚,需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步完善。

利益沖突:所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

朱浩:論文設(shè)計(jì)與實(shí)施、論文撰寫;姜?jiǎng)λ?負(fù)責(zé)資料收集與整理,數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì);顧維立:提出研究思路、項(xiàng)目指導(dǎo)、文獻(xiàn)調(diào)研及整理,設(shè)計(jì)論文框架、論文審核;王穎:數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析,課題實(shí)施