脂肪酸氧化和促分解脂質(zhì)介質(zhì)水平與陰莖勃起功能障礙的相關(guān)性研究

阿不來提·買買提明,許鵬,艾熱提·阿皮孜,艾沙江·阿卜力,李曉東

陰莖的正常勃起是血管、神經(jīng)、激素等多重因素共同介導(dǎo)的生理過程,其中任何一方面受損均可能引起勃起功能障礙[1]。目前導(dǎo)致陰莖勃起功能障礙的具體原因尚不明晰,其中陰莖血管內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是誘導(dǎo)疾病發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一[2]。而導(dǎo)致微血管損傷的原因包括病原菌侵襲、過度免疫激活、氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)增高等,其中炎性介質(zhì)在勃起功能障礙中的作用也逐漸凸顯[3]。多不飽和脂肪酸在炎性反應(yīng)的不同階段均具有重要作用,特別是應(yīng)激條件下容易發(fā)生脂肪酸氧化,可反映患者體內(nèi)炎性介質(zhì)的氧化應(yīng)激水平[4]。促分解脂質(zhì)介質(zhì)是主要由多不飽和脂肪酸酶催化氧化形成,包含多種亞族及亞型[5]。其中由二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸衍生的消退素亞族在血管內(nèi)皮相關(guān)的炎性反應(yīng)中扮演重要角色,既往多項(xiàng)研究均表明在冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈夾層等多種血管相關(guān)疾病中消退素不同亞型發(fā)揮不同調(diào)節(jié)功能[6-7],但其在勃起功能障礙中的作用尚不明晰?；诖?本研究旨在探究脂肪酸氧化和促分解脂質(zhì)介質(zhì)水平與陰莖勃起功能障礙的相關(guān)性,為進(jìn)一步了解勃起功能障礙的發(fā)生、發(fā)展過程提供新思路,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022年10月—2023年4月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿中心診治的勃起功能障礙患者70例作為觀察組,另外選取同期健康男性70例作為健康對照組。2組年齡、BMI、病程、吸煙史、飲酒史、運(yùn)動(dòng)習(xí)慣、高血壓患病率及糖尿病患病率等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(K202209-06),參研者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合我國《勃起功能障礙診斷與治療指南》中勃起功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8];②患者靜脈通路良好,可抽取外周靜脈血進(jìn)行檢測;③患者既往病史、個(gè)人史等一般臨床資料完整。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①就診前1周內(nèi)合并泌尿系統(tǒng)急性感染;②合并騎跨傷、挫裂傷等陰莖外傷或白膜破裂;③合并嚴(yán)重的焦慮、抑郁等精神類疾病;④合并任何類型的惡性腫瘤。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 血清脂肪酸氧化及特異性促炎性消退介質(zhì)(specialized pro-resolving mediators,SPM)指標(biāo)檢測:2組受試者均在入組時(shí)抽取肘靜脈血8 ml,室溫下離心獲取上層血清,通過酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)測定患者血清中過氧化脂質(zhì)(lipid peroxides,LPO)、消退素D1(resolvin D1,RvD1)及消退素E1(resolvin E1,RvE1)的表達(dá)水平。LPO ELISA試劑盒由上海初態(tài)生物有限公司生產(chǎn)(貨號(hào)為CT64099);RvD1 ELISA試劑盒由天津肽鏈生物科技有限公司生產(chǎn)(貨號(hào)為TL501346);RvE1 ELISA試劑盒由上海木欒科技有限公司生產(chǎn)(貨號(hào)為SBJ-H2195-48T)。所有ELISA檢測操作步驟均按照試劑盒說明書進(jìn)行,所有樣本均進(jìn)行復(fù)孔檢測。最終各樣本及試劑盒中標(biāo)準(zhǔn)品共同在LD-96A全自動(dòng)酶標(biāo)儀(山東萊恩德智能科技有限公司)上檢測OD值,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品OD值擬合濃度標(biāo)準(zhǔn)曲線并計(jì)算出各樣本中LPO、RvD1及RvE1的表達(dá)水平。

1.3.2 血清睪酮檢測:受試者均在入組時(shí)抽取肘靜脈血5 ml,室溫下離心獲取上層血清,通過ELISA法測定患者血清睪酮(testosterone,T)的表達(dá)水平, ELISA試劑盒由上海初態(tài)生物有限公司生產(chǎn)(貨號(hào)為CT60323),嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3.3 勃起功能障礙指標(biāo)檢測:(1)陰莖勃起硬度通過勃起硬度評分(erectile hardness score,EHS)分為1～4級,級別越高表明陰莖硬度越強(qiáng);(2)通過海綿體內(nèi)注射血管活性藥物聯(lián)合彩色雙功能多普勒超聲(購自武漢科爾達(dá)醫(yī)療科技有限公司,型號(hào):BLS-X1)測定陰莖單側(cè)動(dòng)脈最大收縮期血流速度(peak systolic velocity,PSV)。

2 結(jié) 果

2.1 2組受試者血清LPO、RvD1及RvE1水平比較 觀察組血清LPO水平高于健康對照組,RvD1及RvE1水平均低于健康對照組 (P<0.01),見表2。

表2 健康對照組及觀察組血清LPO、RvD1及RvE1水平比較Tab.2 Comparison of serum LPO, RvD1, and RvE1 levels between healthy control group and observation group patients

2.2 2組血清睪酮和勃起功能障礙比較 2組受試者血清睪酮水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.01),觀察組患者EHS評分及PSV均低于健康對照組 (P<0.01),見表3。

表3 健康對照組及觀察組勃起功能障礙指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of erectile dysfunction indicators between healthy control group and observation group patients

2.3 血清LPO、RvD1及RvE1水平與勃起功能障礙發(fā)生的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析表明,血清LPO水平與勃起功能障礙發(fā)生呈正相關(guān),RvD1及RvE1水平與勃起功能障礙發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(P<0.01);血清LPO水平與EHS、PSV呈負(fù)相關(guān),RvD1及RvE1水平與EHS、PSV呈正相關(guān)(P<0.01),見表4。

表4 血清LPO、RvD1及RvE1水平與勃起功能障礙發(fā)生的相關(guān)性分析Tab.4 Correlation Analysis between Serum cPLA2 and F2 Isoprostaglandin Levels and Erectile Dysfunction

2.4 勃起功能障礙發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以陰莖勃起功能障礙為因變量,以上述結(jié)果中P<0.05項(xiàng)目為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示:血清LPO水平升高是勃起功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,RvD1及RvE1水平升高是勃起功能障礙發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.01),見表5。

表5 陰莖勃起功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)多因素Logistic回歸分析Tab.5 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors for penile erectile dysfunction

2.5 血清LPO、RvD1及RvE1水平對勃起功能障礙發(fā)生的預(yù)測價(jià)值分析 繪制血清LPO、RvD1及RvE1水平預(yù)測勃起功能障礙發(fā)生的ROC曲線,并計(jì)算AUC,結(jié)果顯示,LPO、RvD1、 RvE1及三項(xiàng)聯(lián)合預(yù)測勃起功能障礙發(fā)生的AUC分別為0.848、 0.858、0.911、0.969,三者聯(lián)合優(yōu)于各自單獨(dú)預(yù)測效能(并用DeLong法對其差異進(jìn)行比較)(Z/P=1.873/0.013、1.803/0.019、1.711/0.033),見表6、圖1。

圖1 各指標(biāo)預(yù)測勃起功能障礙發(fā)生的ROC曲線Fig.1 ROC curves of various indicators predicting the occurrence of erectile dysfunction

表6 血清LPO、RvD1及RvE1水平對勃起功能障礙發(fā)生的預(yù)測價(jià)值分析Tab.6 Analysis of the predictive value of serum LPO, RvD1, and RvE1 levels for the occurrence of erectile dysfunction

3 討 論

勃起功能障礙對于男性患者不僅造成日常生活質(zhì)量下降、影響生育需求,還容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)嚴(yán)重負(fù)性情緒[9]。由于勃起涉及神經(jīng)、血管、體液、激素等多種因素及環(huán)節(jié),因此造成勃起功能障礙的具體機(jī)制并不明晰,可能是多因素影響的結(jié)果[10]。血管完整性、內(nèi)皮功能正常及充分的動(dòng)脈灌注是生理性勃起的必要因素,而血管內(nèi)皮的損傷及功能破壞可能是介導(dǎo)勃起功能障礙的重要原因及機(jī)制[11]。血管內(nèi)皮損傷可能由患者機(jī)體炎性反應(yīng)升高、過度氧化應(yīng)激、病原菌侵襲、物理化學(xué)損傷等導(dǎo)致,多種細(xì)胞因子及化學(xué)介質(zhì)會(huì)參與并調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的功能及穩(wěn)定[12]。因此,聚焦可能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷的因子對于進(jìn)一步探索勃起功能障礙形成機(jī)制、早期預(yù)測疾病發(fā)生、進(jìn)行相關(guān)性靶向治療均具有重要臨床意義。

有研究認(rèn)為勃起功能障礙與微血管而非大血管的內(nèi)皮功能障礙的相關(guān)性更強(qiáng),并提出了血管擴(kuò)張功能喪失的后果在陰莖微血管中比在較大的血管中更早表現(xiàn)出來[13]。但不論是陰莖大血管還是微血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致勃起功能障礙,血管內(nèi)皮在疾病的發(fā)生、發(fā)展中均扮演重要角色,因此介導(dǎo)內(nèi)皮完整性破壞及功能降低的因素均可能參與勃起功能障礙的發(fā)生過程[14]。健康成年人體內(nèi),內(nèi)皮細(xì)胞處于靜息狀態(tài),發(fā)揮調(diào)節(jié)血管張力、維持凝血和栓溶平衡、抗炎和抗炎性細(xì)胞黏附等重要作用;然而,當(dāng)內(nèi)皮受到異常血流壓力、病原微生物等異常刺激、免疫炎性反應(yīng)升高及氧化應(yīng)激水平過度激活時(shí),內(nèi)皮細(xì)胞活化并表現(xiàn)為促血栓形成、促炎性細(xì)胞黏附和浸潤的病理表型,血管滲漏性增強(qiáng),進(jìn)而可能促進(jìn)多種血管相關(guān)疾病發(fā)生[15]。

以往研究發(fā)現(xiàn),二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸是人體內(nèi)重要的多不飽和脂肪酸,具有調(diào)控炎性反應(yīng)和促進(jìn)炎性反應(yīng)消退的作用,而該過程中的主要有效因子是其代謝生成的促分解脂質(zhì)介質(zhì)[16]。促分解脂質(zhì)介質(zhì)是一類強(qiáng)效的促進(jìn)急、慢性炎性反應(yīng)消退的小分子物質(zhì),主要包括脂氧素、保護(hù)素、消退素和巨噬素四大類。其中,RvE1及RvD1分別是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸代謝產(chǎn)生的消退素,以往研究發(fā)現(xiàn),在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、血管炎、動(dòng)脈夾層形成等多種血管相關(guān)性疾病中RvE1及RvD1均扮演重要角色,且主要通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)間接影響血管內(nèi)皮功能[17-18]。LPO是脂肪酸氧化的代謝產(chǎn)物,也是反映機(jī)體脂肪酸氧化水平的重要指標(biāo)。以往研究發(fā)現(xiàn),LPO對于血管內(nèi)皮具有顯著的刺激作用,此外也會(huì)引起破損的血管內(nèi)皮周圍炎性反應(yīng)微環(huán)境水平增高,進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷[19]。在本研究中,發(fā)現(xiàn)血清LPO水平升高、RvD1及RvE1水平降低均是勃起功能障礙發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與疾病具有顯著相關(guān)性。分析其原因,炎性反應(yīng)會(huì)介導(dǎo)脂肪酸異常釋放并影響異前列腺素、一氧化氮等血管內(nèi)皮活性物質(zhì)的合成。一方面,過多的脂肪酸會(huì)氧化形成LPO等代謝產(chǎn)物,加重局部、全身氧化應(yīng)激水平和炎性反應(yīng),進(jìn)而使血管內(nèi)皮損傷加重;另一方面,多種血管活性物質(zhì)合成減少使血管收縮功能、血管張力均受到負(fù)面影響,上述兩種機(jī)制均可能在陰莖微血管中造成更嚴(yán)重的影響,進(jìn)而促進(jìn)勃起功能障礙的發(fā)生。RvD1及RvE1作為機(jī)體內(nèi)重要的促分解脂質(zhì)介質(zhì),可通過與特異性受體結(jié)合調(diào)節(jié)免疫、炎性反應(yīng)水平,進(jìn)而減輕炎性因子對血管內(nèi)皮的損傷。有研究發(fā)現(xiàn),給予外源性RvD1能夠增加凋亡細(xì)胞分裂周期蛋白表達(dá),促進(jìn)巨噬細(xì)胞通過受體配體相結(jié)合的方式識(shí)別并吞噬凋亡細(xì)胞,從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的胞葬作用并減輕炎性反應(yīng)水平[20]。而RvD1及RvE1的下調(diào)則會(huì)導(dǎo)致其與特異性受體結(jié)合發(fā)揮的抑制炎性因子分泌、促炎性反應(yīng)消退作用降低,甚至可能形成炎性反應(yīng)瀑布效應(yīng),加重局部的炎性反應(yīng)微環(huán)境紊亂及對血管內(nèi)皮的損傷。

本研究發(fā)現(xiàn)勃起功能障礙患者血清LPO、RvD1及RvE1水平顯著變化,且與疾病發(fā)生具有顯著相關(guān)性,但關(guān)于上述因子是否通過介導(dǎo)炎性反應(yīng)影響血管內(nèi)皮功能及勃起功能障礙的發(fā)生仍需進(jìn)一步通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探索。盡管如此,本研究發(fā)現(xiàn)了男性血清脂肪酸氧化水平增高、促分解脂質(zhì)介質(zhì)水平降低是勃起功能障礙發(fā)生的危險(xiǎn)因素,為未來進(jìn)一步探究勃起功能障礙的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制提供新的思路。

利益沖突:所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

阿不來提·買買提明、李曉東:設(shè)計(jì)研究方案,實(shí)施研究過程,論文撰寫;許鵬、艾熱提·阿皮孜:實(shí)施研究過程,資料搜集整理,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù);艾沙江·阿卜力:進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析