以極早發(fā)型炎性腸病為表型的嬰幼兒X連鎖淋巴組織增生綜合征2型1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

羅丹,楊洋,崔婷,趙玉霞,曾小燕,王寶香,梅紅,高源

患兒,男,2歲3個(gè)月,因“反復(fù)腹瀉、肛周膿腫1年余,顏面、眼瞼水腫2周”于2022年6月9日入院。患兒自6月齡出現(xiàn)黃綠稀水便,10余次/日,量少,伴肛周膿腫并行2次手術(shù)治療,此后仍反復(fù)出現(xiàn)肛周排膿及發(fā)熱,需抗感染治療;1歲停母乳更換普通配方奶粉后大便見黏液胨子,偶見血絲;2歲更換氨基酸奶粉喂養(yǎng),大便轉(zhuǎn)為黃色稀糊便,但大便次數(shù)無(wú)減少;入院前2周患兒出現(xiàn)顏面部及眼瞼腫脹,于外院住院治療2 d無(wú)好轉(zhuǎn),為求進(jìn)一步診治就診于我院。患兒系第3胎第3產(chǎn),足月剖宮產(chǎn)出生,出生體質(zhì)量2.9 kg,母乳喂養(yǎng)至1歲,智力發(fā)育正常。家族史無(wú)特殊,同胞兄姐均體健。查體:體質(zhì)量9 kg,身高80 cm;臥位,軟弱無(wú)力,體力不支,神志清楚,營(yíng)養(yǎng)不良貌,皮下脂肪菲薄;面色、口唇、甲床蒼白,顏面及眼瞼水腫;心肺未見異常,腹部外觀正常,質(zhì)軟,腹壁脂肪厚度0.2 cm,腸鳴音正常;肛周皮膚紅腫,可見破潰及瘺管。實(shí)驗(yàn)室檢查:血WBC 11.02×109/L,Hb 69 g/L,PLT 204×109/L,ESR 73 mm/h,中性粒細(xì)胞可見中毒顆粒伴核左移;便常規(guī):紅細(xì)胞0～2個(gè)/HP,膿細(xì)胞20～30個(gè)/HP;肝功能檢查結(jié)果示TP 47.5 g/L,Alb 23 g/L;CRP 85.7 mg/L;大便鈣衛(wèi)蛋白>1 800 μg/g;細(xì)胞因子:IL-10 11.14 ng/L,IL-6 239.18 ng/L,TNF-α 7.15 ng/L;鐵蛋白5 483 μg/L。影像檢查:腹盆CT結(jié)果提示結(jié)腸腸壁全程增厚、肛管炎及肛周膿腫、肛瘺、腹膜炎;骶尾部MR結(jié)果提示肛瘺、乙狀結(jié)腸及直腸腸壁腫脹(圖1);胃鏡結(jié)果提示糜爛性胃炎;結(jié)腸鏡結(jié)果提示全結(jié)腸潰瘍、結(jié)腸狹窄、末端回腸散在潰瘍,克羅恩病不能排除(圖2);結(jié)腸組織病理學(xué)提示慢性炎性腸病(圖3)。全外顯子組測(cè)序及蛋白空間結(jié)構(gòu)結(jié)果示:患兒X-連鎖凋亡抑制因子(XIAP)基因第2外顯子c.612-614位核苷酸TGG缺失,導(dǎo)致編碼蛋白第205甘氨酸缺失(圖4),依據(jù)2021年《單基因IBD臨床基因組學(xué)立場(chǎng)文件》所納入致病基因譜[1],綜合分析患兒臨床表型與基因型相符,故診斷:X連鎖淋巴組織增生綜合征2型,極早發(fā)型炎性腸病(VEO-IBD),結(jié)腸克羅恩病(A1a,L2,B2P,G1,PCDAI 70分)。

注:A-B.胃壁、腸壁增厚;C-D.腸間隙模糊;E.腹膜炎;F.淋巴結(jié)增大;G.肛瘺;H.肛周膿腫圖1 患兒腹盆CT及骶尾部MR檢查表現(xiàn)

注:A.紅色箭頭所示為XIAP基因突變位點(diǎn);B.黑色箭頭所指紅色線條為第205位甘氨酸,突變后此位點(diǎn)甘氨酸缺失圖4 患兒XIAP基因測(cè)序分析和蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型

入院后予甲硝唑、萬(wàn)古霉素抗感染、甲基強(qiáng)的松龍、沙利度胺、美沙拉嗪抗炎及小百肽營(yíng)養(yǎng)治療,患兒體溫穩(wěn)定,水腫消退,大便性狀改善、次數(shù)減少,肛周病變好轉(zhuǎn),Alb、Hb水平穩(wěn)定, ESR、CRP下降。7月7日肛周瘺口基本閉合,予以出院。9月30日復(fù)查腸鏡及組織病理示:腸道慢性炎性反應(yīng)較前明顯好轉(zhuǎn)(PCDAI 20分),遂激素減停。2023年5月1日復(fù)查,患兒體質(zhì)量、身高穩(wěn)步增長(zhǎng),繼續(xù)沙利度胺維持治療(PCDAI 10分)。目前,家長(zhǎng)行造血干細(xì)胞移植咨詢及準(zhǔn)備中,并實(shí)時(shí)隨訪檢測(cè)。

討 論X連鎖淋巴組織增生綜合征2型(X-linked lymphoproliferative disease 2,XLP2)是一種罕見的遺傳性X連鎖原發(fā)性免疫缺陷病,由X染色體凋亡抑制蛋白(XIAP)基因缺陷所致,主要表現(xiàn)為噬血細(xì)胞綜合征、異常免疫球蛋白血癥、脾腫大、炎性腸病等臨床表型[2-4],以極早發(fā)型炎性腸病(VEO-IBD)為表型的XLP2病例全球范圍內(nèi)十分罕見。經(jīng)檢索數(shù)據(jù)庫(kù),本例系國(guó)內(nèi)第2例嬰兒期起病的以VEO-IBD為表型的嬰幼兒X連鎖淋巴組織增生綜合征2型(XLP2),因此對(duì)其臨床及診治特點(diǎn)進(jìn)行分析和總結(jié),以提高對(duì)這一疾病的認(rèn)識(shí)。

XLP2男性患者多見,男性患病率為(1～2)/百萬(wàn),女性多為攜帶者[5]。迄今,全球共報(bào)道XLP2病例100多例,其中中國(guó)20余例[2,6-7]。IBD表型占XLP2病例的33%,其中VEO-IBD占17%,病情通常很嚴(yán)重,病死率達(dá)10%[2,5-6]。國(guó)外報(bào)道23例IBD表型的XLP2病例,其中6～17歲9例、6歲以下10例(1月齡～4歲,平均1.6歲)[8]。目前,國(guó)內(nèi)報(bào)道IBD表型XLP2病例僅5例,起病年齡分別為:出生后1例、5歲2例、15歲1例、19歲1例。根據(jù)VEO-IBD診治指南定義,VEO-IBD是指6歲以下IBD患者,包含新生兒、嬰兒及幼兒患者[9-10],可見,國(guó)內(nèi)報(bào)道的5例病例中有3例為VEO-IBD表型XLP2病例,其中1例為新生兒病例[11]。本例患兒2歲3月齡,自6月齡出現(xiàn)慢性腹瀉及肛周膿腫,為嬰兒期起病,因此,本患兒為目前國(guó)內(nèi)第2例嬰兒期起病的以VEO-IBD為表型的嬰幼兒XLP2病例。

入院后的診斷方面,綜合分析患兒的臨床特征:起病年齡早、慢性腹瀉、早期出現(xiàn)肛周病變、炎性指標(biāo)高、結(jié)腸多發(fā)潰瘍、鋪路石外觀及增生等典型慢性炎癥表現(xiàn),且常規(guī)治療無(wú)效,根據(jù)《兒童炎癥性腸病診斷和治療專家共識(shí)(2019)》等推薦[1,9-10,12-13],高度懷疑單基因突變所致VEO-IBD,遂行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn),患兒XIAP基因第2個(gè)外顯子612～614位堿基存在半合子缺失突變,此位點(diǎn)父親為野生型,母親為雜合突變,符合X染色體連鎖遺傳規(guī)律,并且此基因?yàn)椤秵位騃BD臨床基因組學(xué)立場(chǎng)文件》所納入的VEO-IBD致病基因[1],同時(shí),基因測(cè)序是確診XLP2的金標(biāo)準(zhǔn)[5],鑒于患兒臨床表型與基因型一致,至此診斷確立。在鑒別診斷方面,通過(guò)病原學(xué)、組織病檢、基因檢測(cè)、常規(guī)抗感染及配方奶調(diào)整無(wú)效等,排除了感染性腸炎、過(guò)敏性腸病及其他先天性腸病的可能。

治療上,應(yīng)明確近期目標(biāo)和遠(yuǎn)期目標(biāo),近期目標(biāo)是誘導(dǎo)緩解以控制炎性反應(yīng)進(jìn)展,控制病情,挽救生命,為遠(yuǎn)期治療贏得時(shí)間;遠(yuǎn)期目標(biāo)是病因治療,糾正免疫缺陷以防止復(fù)發(fā),達(dá)到治愈[6]。本患兒入院時(shí)病情重、基礎(chǔ)狀態(tài)差,根據(jù)相關(guān)指南推薦[9,12],進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、沙利度胺和美沙拉嗪抗炎、抗感染及腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等綜合性治療。治療1個(gè)月后,患兒癥狀顯著改善,實(shí)現(xiàn)臨床緩解;治療2個(gè)月后,CRP、ESR、Alb及Hb等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)恢復(fù)正常,實(shí)現(xiàn)生化緩解,內(nèi)鏡和組織學(xué)也較前明顯緩解。后期,激素減停并予沙利度胺維持治療。有研究提出,激素、5-氨基水楊酸、免疫抑制劑僅可暫時(shí)穩(wěn)定VEO-IBD患兒病情,無(wú)法長(zhǎng)期維持緩解[12]。但是,就本病例而言,誘導(dǎo)緩解及維持治療的療效均較好,但后期療效仍需繼續(xù)觀察。此外,本病例使用沙利度胺治療已1年余,耐受性較好,未出現(xiàn)不良反應(yīng),需繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

此外,本患兒入院前一直未行規(guī)范治療,綜合考慮其年齡、疾病特點(diǎn)、家長(zhǎng)意愿等客觀因素,采取了IBD常規(guī)治療方案,未行生物制劑治療,也呈現(xiàn)較好療效。而國(guó)內(nèi)報(bào)道2例病例在予生物制劑治療后方獲緩解[14-15]。可見,IBD表型的XLP2患者對(duì)于藥物反應(yīng)的異質(zhì)性較大,應(yīng)根據(jù)病情進(jìn)行精準(zhǔn)、個(gè)體化治療。

綜上所述,XLP2為遺傳罕見病,臨床表型多樣,嬰幼兒期出現(xiàn)慢性腹瀉伴肛周病變者應(yīng)警惕以VEO-IBD為表型的XLP2,基因檢測(cè)有助于明確病因診斷,糖皮質(zhì)激素和沙利度胺可發(fā)揮較好療效,在個(gè)體化治療方面需進(jìn)一步探索和積累經(jīng)驗(yàn)。