宣白承氣湯對痰熱壅肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者腸道微生態及炎癥因子的影響?

徐倍琪 黃 輝 陳 暉 王寒松 姜斌賢 畢聞遠

（江蘇省昆山市中醫醫院，江蘇 昆山 215300）

慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者臨床表現為呼吸道癥狀突然加重，不同程度的咯痰、喘憋等，影響患者日常的生活，甚至進一步加重患者病情，累及其他器官，是住院的常見原因之一［1］。慢性阻塞性肺疾病（COPD）的傳統治療通過抗感染，化痰止咳，應用激素緩解患者的急性期癥狀，但COPD 患者以老年人居多，激素類藥物和抗菌藥物的長期使用易產生耐藥性，出現二重感染［2］。越來越多數據顯示，COPD疾病的發生、進展與腸道菌群紊亂相關。在COPD 患者腸道中，菌群構成和豐度紊亂、失衡，當人體共生菌、致病菌平衡被打破時，宿主發生病理、生理性改變［3］。宣白承氣湯出自《溫病條辨》，是“肺腸同治”的代表方，臨床主要用于治療肺系常見病，其主要功效為宣肺化痰、瀉熱攻下，有較好的臨床療效［4］。本研究從腸道菌群為切入點，探討其治療COPD的機制。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準依據《中國縣域慢性阻塞性肺疾病篩查專家共識（2020 年）》相關的標準［5］。綜合患者的臨床具體體征、具體的危險因素、接觸史和相關的檢查結果，作為COPD 確診的“金標準”；患者排除了其他種類的疾病，在使用支氣管舒張劑（吸入沙丁胺醇400 μg）后第1秒用力呼氣容積（FEV1）/用力肺活量（FVC）＜0.7，提示出現氣流受限；以患者需要改變常規用藥，呼吸道的癥狀加重為AECOPD 確診的依據。中醫辨證標準參照《慢性阻塞性肺疾病中醫診療指南》［6］辨證為痰熱壅肺證。納入標準：符合以上中、西醫相關的診斷及對應的辨證標準；年齡45～75歲；患者對本次的試驗知情同意，愿意受試。排除標準：對本試驗的藥物過敏者；合并有糖尿病或心腦血管、腎、肺、造血系統等嚴重原發性疾病者；并發嚴重心肺功能不全者；合并肺結核、支氣管擴張、塵肺、硅肺、支氣管肺癌、變態反應性肺浸潤或其他肺部疾病者；妊娠期、哺乳期婦女；精神疾病者。

1.2 臨床資料 本研究病例取自2020年12月至2021年12月在昆山市中醫醫院就診的AECOPD患者80例。按照隨機數字表法分為兩組，每組各40 例。試驗結束后，兩組患者各有2例脫落，觀察組患者失訪2例，對照組失訪1 例，1 例病情加重。觀察組38 例，男性32 例，女性6 例；年齡46～72 歲，平均（62.16±10.12）歲；病程3～12 年，平均（6.21±2.38）年，急性加重1～9 d，平均（2.37±1.33）d。對照組38 例，男性26 例，女性12 例；年齡44～73 歲，平均（63.97±8.48）歲；病程2～13 年，平均（6.34±2.74）年，急性加重1～10 d，平均（2.99±1.41）d。兩組患者在年齡、性別等資料差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.3 治療方法 對照組給予鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液（揚子江藥業有限公司生產，國藥準字H20044656）0.5 g靜脈滴注，1天1次；哌拉西林他唑巴坦（華北制藥股份有限公司生產，國藥準字H20061108）4.5 g靜脈滴注，8 h 1 次［7］。觀察組在對照組治療基礎上加用宣白承氣湯：生石膏、瓜蔞皮各15 g，制大黃、苦杏仁各9 g。每日1 劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2 次口服。兩組療程均為7 d。

1.4 觀察項目 1）中醫癥狀積分［8］。依據其次癥、主癥及相關癥狀的輕重程度差異給予相應的評分。主癥按重、中、輕、正常分別記6、4、2、0 分；次癥按重、中、輕、正常分別記3、2、1、0 分，舌脈的改變則不計分，將癥狀不同的分值加起來后即為總分。該判定由至少2名主治醫師同時參與，保證評分的準確無誤。2）實驗室指標：C 反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、中性粒細胞百分比（N%）和二氧化碳分壓（PaCO2）。血常規采用全自動血細胞分析儀（型號為LH750，購自美國的貝克曼庫爾特公司）；CRP 則采用散射比濁法，試劑盒由南京基蛋生物科技有限公司提供；PCT 采用磁微粒化學發光法，試劑盒由南京基蛋生物科技有限公司提供。3）腸道微生物群。治療前后分別留取患者新鮮中段糞便0.5 g，采用無菌EP 管裝好，留置于-80 ℃冰箱中保存待檢。檢測前先加入無菌氯化鈉溶液，檢測儀器為ATB 半自動微生物鑒定系統，采用脫氧核糖核酸（DNA）提取試劑盒（Sigma 公司）提取濕糞便樣品中細菌總DNA，設計相應引物，然后進行熒光定量聚合酶鏈式反應，分別計算乳桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌和腸桿菌的豐度，然后統計分析治療前后各菌種的豐度變化。

1.5 療效標準 顯效：咳嗽、咯痰以及呼吸困難消失，炎性因子水平，肺功能指標改善。有效：咳嗽、咯痰以及呼吸困難消失好轉，炎性因子改善，肺功能指標緩解。無效：咳嗽、咯痰以及呼吸困難、炎性因子、肺功能指標無好轉，甚至加重。總有效率（%）=顯效率+有效率。

1.6 統計學處理 應用SPSS 21.0 統計軟件。計數資料以“n、%”表示，等級資料以非參數秩和檢驗進行比較；符合正態分布的計量資料以（±s）表示，干預前后行配對t檢驗，干預前后不同組比較行獨立樣本t檢驗。不符合正態分布的計量資料使用中位數（median）和四分位數間距（P25，P75）進行描述，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。中醫各癥狀積分比較采用多因素方差分析。雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組臨床總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫證候積分比較 見表2。治療后兩組中醫各證候積分均顯著降低（P＜0.05）。觀察組低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后中醫證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，?P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組別觀察組（n=38）對照組（n=38）時間治療前治療后治療前治療后咳嗽4.25±0.25 2.00±0.23*△4.29±0.31 2.89±0.28*咯痰4.69±0.70 2.43±0.54*△4.68±0.74 3.03±0.72*喘息5.71±0.73 2.39±0.49*△5.77±0.72 3.98±0.65*胸悶4.69±0.40 1.50±0.33*△4.57±0.43 2.02±0.35*發熱2.66±0.38 1.19±0.27*△2.63±0.44 1.70±0.26*口干口渴2.62±0.28 0.68±0.26*△2.60±0.25 1.34±0.26*大便干結2.67±0.32 0.79±0.30*△2.65±0.36 1.88±0.47*胸痛2.62±0.38 1.38±0.36*△2.60±0.35 1.94±0.36*咳嗽24.62±2.17 10.89±1.14*△24.54±2.26 15.56±2.17*咯痰5.29±0.51 1.47±0.52*△5.25±0.58 3.22±0.57*喘息29.91±2.26 12.36±1.17*△29.79±2.36 18.78±1.27*

2.3 兩組治療前后腸道微生物群數量比較 見表3。治療后，兩組患者乳桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌以及腸桿菌豐度均升高（P＜0.05），且與單一組比較，觀察組患者乳桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌以及腸桿菌豐度明顯升高（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后腸道微生物群數量比較（lg CFU/g，±s）

表3 兩組治療前后腸道微生物群數量比較（lg CFU/g，±s）

組 別觀察組（n=38）對照組（n=38）時間治療前治療后治療前治療后乳桿菌8.67±1.02 11.79±1.50*△8.62±0.98 9.68±1.16*擬桿菌8.12±0.76 10.88±1.47*△8.10±0.75 9.34±1.06*雙歧桿菌6.54±0.50 9.51±0.89*△6.59±0.51 8.30±0.73*腸桿菌6.20±0.49 8.79±0.76*△6.17±0.48 7.92±0.69*

2.4 兩組治療前后PaCO2、CRP、PCT、N%水平比較 見表4。兩組治療后PaCO2、CRP、PCT、N%較治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后較對照組降低（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后PaCO2、CRP、PCT、N%水平比較（±s）

表4 兩組治療前后PaCO2、CRP、PCT、N%水平比較（±s）

注：1 mmHg≈0.133 kPa。

組 別觀察組（n=38）對照組（n=38）時間治療前治療后治療前治療后PaCO2（mmHg）53.29±2.81 45.21±4.30*△54.38±4.22 48.16±5.30*CRP（mg/L）62.38±12.67 10.25±5.21*△58.77±16.13 13.39±6.24*PCT（ng/mL）0.92±0.21 0.17±0.08*△0.89±0.11 0.23±0.12*N%（%）89.24±11.32 67.28±10.21*△87.61±10.59 73.21±9.27*

2.5 不良反應情況 兩組患者均未出現明顯不良反應情況。

3 討 論

我國人群COPD的發病率約為1%，而40歲以上的中老年人群中該病的發病率明顯上升，高達8.2%，其中男性和女性所占比例約為2∶1［9］。AECOPD臨床癥狀嚴重，常會誘發慢性肺源性心臟病、呼吸衰竭、睡眠呼吸障礙等嚴重病癥［10］。急性加重期積極治療，促進臨床癥狀緩解、保護靶器官，對患者的預后具有重要意義。

COPD 屬于中醫學“肺脹”“喘證”“痰飲”等范疇，由于患者經年氣血耗傷，加之外邪侵襲、或素體久虛，郁而化熱，熱傷肺津，煉液成痰，壅阻于肺，且肺與大腸相表里，患者肺病日久可及大腸，肺熱可致大便秘結不通、腹部脹滿等表現［11-12］。宣白承氣湯出自吳鞠通《溫病條辨》，功能清肺定喘、瀉熱通便。原文有云“喘促不寧，痰涎壅滯，右寸實大，肺氣不降者，宣白承氣湯主之。”現代藥理學研究顯示，大黃具有抗感染、抗炎功效，石膏可解熱抗炎，苦杏仁功能化痰止咳、抗炎、促進肺泡表面活性物質合成，瓜蔞皮可抑菌、抗炎、化痰等［13］。方中重用生石膏發揮清泄肺熱效果、生大黃可通便并去除大腸之熱，聯合使用杏仁、瓜蔞皮可發揮化痰清肺效果，且杏仁能夠輔助生大黃達到通便療效，4藥聯合使用，宣肺通腑、瀉熱化痰，不僅攻下大腸中的腑實，加速腑氣通降，且能夠肅降肺氣、將痰熱去除，由此達到平喘止咳、化痰清熱等多重治療效果。

近年來，臨床研究發現，腸道菌群在COPD 中扮演著重要角色，從腸道菌群衍生的治療方法也給COPD疾病帶來了新的治療角度［14-15］。張夢潔等［16］研究采用益生菌菌株聯合治療，發現其可明顯提高COPD 患者的治療效果，改善腸道的菌群失調及肺功能，從而改善患者的預后。畢娉娉等［17］研究表明，金銀花、連翹水煎劑能抑制小鼠腸道對甘氨酸的吸收，增加血液循環中甘氨酸，有利于肺組織中谷胱甘肽合成，進而發揮抗炎、抗氧化作用。厚壁菌門（乳桿菌）、擬桿菌門（擬桿菌）、放線菌門（雙歧桿菌）、變形菌門（腸桿菌）是機體主要的腸道微生物菌種，其中以厚壁菌門、擬桿菌門占絕大多數。本研究中，與對照組比較，觀察組患者治療后乳桿菌、擬桿菌、雙歧桿菌以及腸桿菌豐度明顯升高，說明宣白承氣湯可以改善痰熱壅肺型AECOPD 患者的腸道微生態，糾正其紊亂。

COPD 疾病的發生、進展與腸道菌群紊亂是相互影響的，腸道菌群產生短鏈脂肪酸，如丁酸等對脂多糖引促炎癥因子表達具有顯著的抑制作用，包括白細胞介素-6、抑制核轉錄因子-κB活化，保護小鼠免受脂多糖誘導肺部損傷［18］。Jang 等［19］研究發現，糞便菌群移植對腸道菌群平衡以及短鏈脂肪酸濃度具有調節作用，進而減輕COPD 模型小鼠的肺氣腫癥狀以及炎癥反應。本研究結果顯示，治療組患者的臨床癥狀得到了明顯的改善，明顯優于對照組，提示宣白承氣湯可明顯減輕COPD 患者的咳嗽、咯痰、喘息、大便秘結不通等癥狀，炎癥指標得到了明顯改善，提示宣白承氣湯有助于抑制炎癥反應。因此，宣白承氣湯可改善痰熱壅肺型AECOPD 患者的臨床癥狀，抑制急性期患者的炎癥反應，提高患者的生活質量，由此可見，痰熱壅肺型AECOPD 可通過肺腸同治的方法進行治療，宣白承氣湯治療AECOPD可在臨床進一步推廣。