“廣譜”抗癌藥

羅紅

過去科研工作者研發抗癌藥，是針對癌種開發藥物，什么癌癥用什么藥，如同“一把鑰匙開一把鎖”。現在研發思路有些調整，慢慢盯上了“廣譜”抗癌藥，瞄準“不限癌種”的抗癌藥物研發。這樣做的基本理論是，雖然不同癌癥的誘因不同、表現不同、部位不同、預后不同，但其本質都是癌細胞無序裂變、失控生長，其中肯定有相同的地方。找到相同點，不僅可以緩解癌癥威脅，而且可以把多個癌種“合并同類項”，一并收拾了。

基于這個思路，2022年4月，第一款可治療17種癌癥的“廣譜抗癌藥”拉羅替尼在我國上市，引起業界矚目；3個月后，第二款可治療25種癌癥的“不限癌種”抗癌藥獲批在我國上市，讓“不限癌種”“廣譜”成為腫瘤界熱門話題。

這款抗癌新藥叫“恩曲替尼”，瑞士羅氏公司生產，口服類靶向藥物，中文商品名“羅圣全”，英文名Entrectini。2022年7月26日獲我國藥監部門批準，適用于多種實體腫瘤，有100毫克、200毫克兩種規格。

恩曲替尼最早是為兒童類腫瘤研發的，2014年就已嶄露頭角，獲得“罕見兒科疾病”認定，后來，發現恩曲替尼有2個“拿手本領”。

一個是具有抑制中樞神經系統“攪局者”酪氨酸激酶的本事，屬于酪氨酸激酶抑制劑，而且能穿過“血腦屏障”（血液與腦組織之間的屏障，可限制物質在血液和腦組織之間的自由交換，會使許多治療藥物難以或不可能到達大腦）。這一點非常關鍵，要知道“血腦屏障”是很多藥物無法發揮作用的“天然阻絕墻”，意味著恩曲替尼的藥效能充分發揮。

另一個是可以阻斷ROS1、ALK、NTRK基因活性。這三個基因很容易和另外的人體基因組合生成新的融合基因；而新生成的融合基因是腫瘤的龐大“后備軍”。也就是說，這三個基因和另外的基因發生了融合，就會導致癌細胞異常活性，驅動腫瘤發生。恩曲替尼對NTRK特別有效，而且NTRK在大多數癌癥中都有表達，這就構成恩曲替尼抗擊多種癌癥的基礎。

NTRK全稱神經營養因子受體絡氨酸激酶，在乳腺癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、甲狀腺癌、腎癌、膽管癌、前列腺癌等多達25類實體腫瘤內有表達，且不論成年人或兒童。恩曲替尼適用于NTRK融合陽性晚期或已轉移的腫瘤（常規腫瘤治療對NTRK基因融合陽性患者效果欠佳）。也就是說，只要出現NTRK基因融合，不管是肺癌、乳腺癌還是腸癌等癌種，都可以考慮使用這一藥物，不限癌種，只看基因突變，屬于異病同治。

日本于2019年6月、美國于2019年8月，先后批準恩曲替尼上市，我國則是2022年7月。緩幾年引進的主要原因是觀察恩曲替尼對黃種人的藥效，收集更多臨床數據，而且同步展開國內臨床試驗。

恩曲替尼在中國人群中的療效數據（2022年ELCC大會發布的NCT02568267）顯示：①恩曲替尼在參與試驗的腫瘤類型中，均實現客觀緩解，表現為腫瘤縮小；②在NTRK融合實體腫瘤患者中，客觀緩解率達到81%；③腫瘤出現腦轉移的患者中，顱內緩解率高達100%；④使用者中位無進展生存期（PFS）高達30.3個月。

恩曲替尼的副作用最嚴重的是充血性心衰、肝毒性、高尿酸血癥、視力障礙等，日常還有咳嗽、疲勞、便秘、水腫、惡心、嘔吐、肌肉酸痛等。

作為適宜用藥的前提，NTRK基因融合發生的概率至關重要。NTRK基因融合并不常見，臨床上遇到的概率大約為1%。但是，有數據顯示在嬰兒纖維肉瘤和分泌型乳腺癌等罕見腫瘤中，存在NTRK融合的頻率高達90%～100%。

不過，恩曲替尼的價格非常昂貴，從美國數據看，每月平均花費17000美元，年費用約20.5萬美元，堪稱天價，普通人根本用不起。有的國家開始仿制，以老撾為例，30粒100毫克的制劑價格約6000元人民幣，60粒100毫克價格約9500元人民幣，價格仍不便宜。希望在未來短期內，恩曲替尼經過醫保談判、納入報銷等手段，價格有明顯下降空間，或者有國產“不限癌種”抗癌藥橫空出世。這樣才是真正讓普通患者用得起的抗癌藥，盡早協助制服癌癥。