醒腦開竅針刺法聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激對(duì)缺血性卒中后恢復(fù)期抑郁狀態(tài)的影響

劉彥麟,楊喜兵,任宏斌,王笑梅,于亞潔,羅開濤

(1.浙江中醫(yī)藥大學(xué),杭州 310000;2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬嘉興市中醫(yī)醫(yī)院,嘉興 314001)

缺血性卒中作為臨床常見疾病之一,其諸多并發(fā)癥是臨床治療的重點(diǎn)與難點(diǎn),卒中后抑郁主要表現(xiàn)為患者空虛、沮喪和絕望心境,并在卒中癥狀的基礎(chǔ)上出現(xiàn)睡眠障礙、全身無(wú)力、頭暈健忘等[1-3],形成因患者不配合治療導(dǎo)致肢體功能無(wú)法恢復(fù)的惡性循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn),在卒中后5 年內(nèi)抑郁的發(fā)生率高達(dá)31%[4]。醒腦開竅針刺法是卒中恢復(fù)期常用的針刺方法之一,對(duì)于患者肢體功能和意識(shí)狀態(tài)均有較好的療效[5]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療抑郁有一定療效[6]。為探究醒腦開竅針刺法聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁的臨床療效,本研究將從其對(duì)患者肢體功能、睡眠質(zhì)量、抑郁狀態(tài)、血清神經(jīng)遞質(zhì)水平及腦血管血流速度多個(gè)方面的影響進(jìn)行觀察。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年6月就診于嘉興市中醫(yī)醫(yī)院腦病科、針灸科和康復(fù)科的缺血性卒中后抑郁患者。以漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)評(píng)分為主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行樣本量計(jì)算[7],考慮20%的脫落率,每組樣本量為40例,共計(jì)需納入80例患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入的80例患者按等比例分為綜合組和西藥組,每組40例。綜合組1例因突發(fā)疾病而中止,西藥組2例因不愿意繼續(xù)配合治療而脫落,實(shí)際完成研究的共77例患者,綜合組39例,西藥組38例。兩組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性,詳見表1。本臨床試驗(yàn)經(jīng)嘉興市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(倫理批號(hào)2018-JZLK-102)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)頭顱CT 或MRI 輔助診斷。符合《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國(guó)專家共識(shí)》[4]中卒中后抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合腦梗死和卒中后抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn);處于腦梗死恢復(fù)期,即發(fā)病2周至6個(gè)月;意識(shí)清楚,能配合治療與評(píng)估;年齡30～80 歲;HAMD 評(píng)分為20～35 分;患者接受研究治療方案,知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

有嚴(yán)重并發(fā)癥者;有視覺或聽覺障礙,不能配合評(píng)估者;妊娠期或哺乳期者;3 個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者;既往有精神類疾病病史者。

1.5 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)

試驗(yàn)中因加入其他治療方法,影響試驗(yàn)有效性和安全性判斷者;不愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者。

1.6 中止標(biāo)準(zhǔn)

治療過(guò)程中出現(xiàn)突發(fā)狀況,需進(jìn)行手術(shù)及其他治療者。

2 治療方法

2.1 西藥組

予藥物治療(降壓、降糖、穩(wěn)斑、抗血小板聚集、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等)和康復(fù)訓(xùn)練治療。鹽酸度洛西汀腸溶片(上海中西制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)H20061261,規(guī)格20 mg×20 片),每次20 mg,每日2 次,早上和中午各1 次。康復(fù)訓(xùn)練根據(jù)患者情況，進(jìn)行傳統(tǒng)物理療法、電刺激療法等;進(jìn)行運(yùn)動(dòng)療法(訓(xùn)練關(guān)節(jié)的活動(dòng)度、平衡功能、肌力、步態(tài)等)、作業(yè)療法(主要包括日常生活中的基本運(yùn)動(dòng))和語(yǔ)言訓(xùn)練(閱讀、發(fā)音訓(xùn)練等)。康復(fù)訓(xùn)練每日1 次,每周治療6 d,共治療4 周。

2.2 綜合組

在西藥組治療基礎(chǔ)上,予醒腦開竅針刺法聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。醒腦開竅針刺法[9]選取內(nèi)關(guān)、水溝、三陰交和百會(huì)穴。患者取仰臥位,針刺穴位常規(guī)消毒后,采用0.30 mm×40 mm 一次性針灸針進(jìn)行針刺。內(nèi)關(guān)穴直刺15～25 mm,行提插捻轉(zhuǎn)瀉法1 min;水溝穴斜刺5～10 mm,以眼球濕潤(rùn)為度;三陰交穴沿脛骨內(nèi)側(cè)緣與皮膚呈45°角斜刺15～35 mm,行提插補(bǔ)法1 min;百會(huì)穴向后平刺約 15 mm;所有穴位得氣后,留針30 min。每日治療1 次,6 d 為1 個(gè)療程,療程間休息1 d。患者自入組開始接受經(jīng)顱磁刺激治療,采用英國(guó)Magstim 公司He Magstim Company Limited 生產(chǎn)的Magstim Rapid 2 型重復(fù)經(jīng)顱磁刺激儀,圓形線圈12 cm,刺激頻率5 Hz,刺激部位為左側(cè)背外側(cè)前額葉,刺激強(qiáng)度設(shè)定為80%運(yùn)動(dòng)閾值,刺激5 s 后間隔20 s 再刺激。每次20 min,每日1 次,每周5 次。共治療4 周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 相關(guān)量表評(píng)分

采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)[10]評(píng)估患者各項(xiàng)功能,包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語(yǔ)言、構(gòu)音障礙和忽視癥;0 ～1 分為正常,2 ～4 分為輕度缺損,5～15 分為中度缺損,16～20 分為中重度缺損,20 分以上為重度缺損。采用改良 Barthel 指數(shù)(modified Barthel index, MBI)[11]評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力, 0～20 分為極嚴(yán)重功能缺陷,25～45 分為嚴(yán)重功能缺陷,50～70 分為中度功能缺陷,75～90 分為輕度功能缺陷,100 分為可生活自理。采用HAMD[12]評(píng)估抑郁程度,評(píng)定24 項(xiàng)條目,每項(xiàng)0～4 分;＜8 分為正常,8～20 分為可能有抑郁,21～35 分為有抑郁,35 分以上為嚴(yán)重抑郁。采用匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)[13]評(píng)估患者睡眠質(zhì)量,由18 個(gè)項(xiàng)目7 個(gè)因子組成,每題0～3 分,得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。

治療前后分別對(duì)兩組患者進(jìn)行上述量表評(píng)分。

3.1.2 血清指標(biāo)

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血5 mL。采用免疫比濁法檢測(cè)血清同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)的含量;采用全自動(dòng)五分類血液細(xì)胞分析儀(邁瑞南京生物技術(shù)有限公司)測(cè)定中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),計(jì)算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR);采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)(5-羥色胺檢測(cè)試劑盒,上海梵態(tài)生物科技有限公司,貨號(hào)FT-P31029R) 和 腦 源 性 神 經(jīng) 營(yíng) 養(yǎng) 因 子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)(腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子BDNF 檢測(cè)試劑盒,上海梵態(tài)生物科技有限公司,貨號(hào)FT-P9S2532X)的含量。

3.1.3 腦血流速度

采用經(jīng)顱多普勒超聲檢測(cè)顱內(nèi)大血管[大腦前動(dòng)脈(anterior cerebral artery, ACA)、大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery, MCA)、大腦后動(dòng)脈(posterior cerebral artery, PCA) 及 椎 動(dòng) 脈(basilar artery, BA)]的血流速度。

3.1.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察兩組因口服抗抑郁藥物后出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況,包括眩暈、惡心、頭痛、便秘、口干、多汗等癥狀。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料和等級(jí)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組治療前后NIHSS、MBI、HAMD 和PSQI 評(píng)分比較

治療前,兩組NIHSS、MBI、HAMD 和PSQI 評(píng)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組NIHSS、HAMD 和PSQI 評(píng)分均低于同組治療前(P＜0.05),兩組MBI 評(píng)分均高于同組治療前(P＜0.05)。綜合組治療后NIHSS、HAMD 和PSQI 評(píng)分均低于西藥組(P＜0.05),MBI評(píng)分高于西藥組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS、MBI、HAMD和PSQI評(píng)分比較(±s) 單位:分

表2 兩組治療前后NIHSS、MBI、HAMD和PSQI評(píng)分比較(±s) 單位:分

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與西藥組比較2)P＜0.05。

項(xiàng)目 綜合組(39例) 西藥組(38例)治療前 治療后 治療前 治療后NIHSS 11.45±2.65 7.61±2.311)2)11.29±2.50 9.32±2.891)MBI 76.45±10.061)HAMD 70.00±9.37 81.71±6.901)2)70.13±8.34 5.61±2.51)PSQI 26.61±4.16 13.21±4.081)2)12.16±2.54 27.16±4.51 17.76±5.581)2)12.08±2.43 7.13±3.071)

3.3.2 兩組治療前后血清Hcy、NLR、5-HT 和BDNF水平比較

治療前,兩組血清Hcy、NLR、5-HT 和BDNF 水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組血清Hcy 和NLR 水平均低于同組治療前(P＜0.05),血清5-HT 和BDNF 水平均高于同組治療前(P＜0.05)。綜合組治療后血清 Hcy 和 NLR 水平低于西藥組(P＜0.05),血清 5-HT 和 BDNF 水平高于西藥組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清Hcy、NLR、5-HT和BDNF水平比較(±s)

表3 兩組治療前后血清Hcy、NLR、5-HT和BDNF水平比較(±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與西藥組比較2)P＜0.05。

項(xiàng)目 綜合組(39例) 西藥組(38例)治療前 治療后 治療前 治療后Hcy/(μmol·L-1)15.83±4.74 8.01±1.701)2)16.09±3.48 10.49±2.451)NLR 2.03±0.741)5-HT/(ng·mL-1)3.08±1.00 1.63±0.641)2)2.87±0.98 102.89±14.971)BDNF/(ng·mL-1)78.15±15.57 117.23±15.571)2)79.39±13.45 21.46±4.79 39.08±5.141)2)21.00±4.71 32.05±4.271)

3.3.3 兩組治療前后腦血流速度比較

治療前,兩組雙側(cè)ACA、MCA、PCA 和BA 血流速度比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組雙側(cè)ACA、MCA、PCA 和BA 血流速度均比同組治療前加快(P＜0.05),且綜合組雙側(cè)ACA、MCA、PCA 和BA 血流速度均快于西藥組(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后雙側(cè)ACA、MCA、PCA和BA血流速度比較(±s) 單位:cm·s-1

表4 兩組治療前后雙側(cè)ACA、MCA、PCA和BA血流速度比較(±s) 單位:cm·s-1

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與西藥組比較2)P＜0.05。

血管 綜合組(39例) 西藥組(38例)治療前 治療后 治療前 治療后左ACA 42.85±6.68 49.00±6.121)2)43.74±6.72 46.24±6.261)44.68±5.241)左MCA右ACA 42.03±5.77 47.11±5.211)2)42.88±5.37 49.65±7.46 56.40±6.731)2)50.93±7.63 53.38±6.661)右MCA 51.30±7.13 57.08±6.151)2)51.75±8.89 54.55±6.691)左PCA 38.63±5.60 43.08±5.521)2)38.95±5.52 41.11±5.261)右PCA 40.26±9.48 45.09±6.271)2)40.35±7.44 42.34±6.721)左BA 28.04±5.89 32.56±4.751)2)28.08±5.39 29.68±5.271)右BA 29.72±5.88 34.53±5.501)2)27.70±4.33 28.68±4.681)

3.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

綜合組發(fā)生眩暈1 例、便秘1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%;西藥組發(fā)生眩暈1 例、惡心2 例、口干1 例、多汗1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為13.2%;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 單位:例

4 討論

卒中后抑郁是卒中患者的常見的并發(fā)癥之一,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,包括單胺類遞質(zhì)學(xué)說(shuō)、神經(jīng)炎癥學(xué)說(shuō)、神經(jīng)解剖學(xué)機(jī)制、基因多態(tài)性研究、神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)說(shuō)等[14]。患者腦梗死后相應(yīng)的腦組織缺血缺氧,進(jìn)而神經(jīng)細(xì)胞損傷壞死,出現(xiàn)5-HT 能通路損害,使5-HT 含量降低[15],腦梗死同時(shí)降低BDNF 水平,使神經(jīng)可塑性和對(duì)應(yīng)激性神經(jīng)損傷的修復(fù)能力下降[16],5-HT 神經(jīng)元退化,5-HT 水平無(wú)法升高,從而出現(xiàn)抑郁情緒[17]。除此之外,近年來(lái)對(duì)NLR 的研究逐漸從腫瘤類疾病進(jìn)入腦血管類疾病[18],對(duì)于卒中后的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸具有一定的價(jià)值,NLR 涉及到特異性與非特異性免疫,能反應(yīng)機(jī)體炎癥損傷程度[19]。在腦梗死后中性粒細(xì)胞在梗死灶附近激增,引發(fā)腦水腫等一系列炎癥反應(yīng),而內(nèi)源性皮質(zhì)類固醇的釋放使淋巴細(xì)胞減少,故NLR 越高,腦損傷越重[20]。也有研究指出抑郁癥患者NLR 水平明顯高于健康人[21],同樣卒中后抑郁患者的NLR 水平會(huì)隨著病情好轉(zhuǎn)而逐漸降低[22]。血清中同型半胱氨酸升高會(huì)從多方面加重卒中,如激活凝血系統(tǒng)、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增厚管壁使血小板黏附及免疫性攻擊血管內(nèi)皮等[23]。同型半胱氨酸的代謝也被廣泛應(yīng)用于腦血管病的預(yù)防及治療中,有研究發(fā)現(xiàn)331 例缺血性卒中患者中,高Hcy 組的10 年死亡率達(dá)51%[24]。《中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》中也提出缺血性卒中患者要補(bǔ)充B族維生素以降低血漿Hcy水平[25]。本研究還觀察了腦血流速度與卒中后抑郁的關(guān)系,腦血流速度是判斷腦損傷恢復(fù)的關(guān)鍵指標(biāo),同時(shí)還與抑郁癥關(guān)系密切[26]。故綜合以上指標(biāo),本研究從多角度觀察綜合治療對(duì)卒中后抑郁患者的臨床療效,以期為臨床綜合治療提供思路。

石學(xué)敏院士以“神凝則氣聚”創(chuàng)立了醒腦開竅針刺法,認(rèn)為“神”是中風(fēng)病的關(guān)鍵所在,治療應(yīng)以醒腦開竅、滋補(bǔ)肝腎、疏通經(jīng)絡(luò)為宜[27]。對(duì)于卒中后抑郁患者更應(yīng)做到身與神同治。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療已被廣泛用于抑郁癥治療的研究中,它可以無(wú)衰減穿透顱骨結(jié)構(gòu),激活腦部神經(jīng)元,加快血流速度,改善腦功能[28-29]。針刺和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為非藥物外治法,均具有安全有效及不良反應(yīng)少的優(yōu)勢(shì),是今后臨床治療的趨勢(shì)所在[30]。本研究中,兩組NIHSS 和MBI 評(píng)分結(jié)果說(shuō)明綜合療法可有效改善中風(fēng)患者生活能力,HAMD 和PSQI 評(píng)分結(jié)果表明綜合療法能更有效地改善患者抑郁狀態(tài)和睡眠質(zhì)量。本研究中,血清指標(biāo)和腦血流速度的結(jié)果顯示,綜合療法能更好地加快腦血管血流速度,改善血清Hcy、NLR、5-HT 和BDNF 的水平。

卒中后抑郁對(duì)患者損傷不僅僅是身體上的,而且會(huì)打擊患者對(duì)于康復(fù)的信心,最終可能引發(fā)認(rèn)知障礙、情感障礙等其他卒中后并發(fā)癥,盡早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)干預(yù)是治療本病的首要任務(wù)。本研究結(jié)果表明,在藥物治療基礎(chǔ)上,醒腦開竅針刺法聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療卒中后患者恢復(fù)期抑郁狀態(tài)的臨床療效優(yōu)于單一口服西藥治療,可減輕患者的抑郁程度,改善睡眠質(zhì)量,提高肢體功能和日常生活能力,加快腦血管血流速度,改善血清Hcy、NLR、5-HT 和BDNF 的水平。今后將進(jìn)一步探究卒中后抑郁的診斷性指標(biāo),盡早預(yù)防卒中后抑郁的發(fā)生。