宮頸大細胞神經內分泌癌合并宮頸腺癌1例

倪洋洋 計金雙 賈文娟 盧湘怡 羅波 楊順實 謝偉 龔丹妮

[摘要]?宮頸癌是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤，絕大多數宮頸癌與人乳頭瘤病毒感染相關，宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌是宮頸癌的常見類型。宮頸大細胞神經內分泌癌是一種罕見的宮頸惡性腫瘤，其組織學類型和生物學行為具有特異性，惡性程度高，易發生早期轉移，預后極差。宮頸大細胞神經內分泌癌的發病率低，目前尚無標準化治療方案。本文分析并報道1例宮頸大細胞神經內分泌癌合并宮頸腺癌患者的診治過程，并結合文獻，闡述該疾病的病因、臨床表現及診治方法，以提高臨床對此疾病的認識。

[關鍵詞]?大細胞神經內分泌癌；宮頸腺癌；人乳頭瘤病毒

[中圖分類號]?R711.74????[文獻標識碼]?A ????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.032

宮頸癌是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤。據統計，2020年全球約有60.4萬例宮頸癌新發病例，約34.2萬例患者死于宮頸癌[1]。宮頸癌多與人乳頭瘤病毒（human?papilloma?virus，HPV）感染有關，宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌是其常見類型。宮頸神經內分泌癌是一種特殊類型的宮頸惡性腫瘤，占所有宮頸惡性腫瘤的1.4%；其中，大部分宮頸神經內分泌癌是宮頸小細胞神經內分泌癌，而宮頸大細胞神經內分泌癌（large?cell?neuroendocrine?carcinoma，LCNEC）僅占12%[2]。宮頸神經內分泌癌的組織學類型和生物學行為特征與宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌具有顯著差異[3]。本文報道1例宮頸LCNEC合并宮頸腺癌患者的臨床資料，以期為該疾病的臨床診療提供借鑒。本研究遵循赫爾辛基宣言，經武漢市中心醫院倫理委員會審批通過（倫理審批號：WHZXKYL2023-001），患者免除知情同意。

1??病例資料

患者，女，46歲。因“宮頸病變10日余”于2022年5月11日入武漢市中心醫院治療。患者平素月經規律，經期3d，周期30d，經量正常，無痛經，末次月經2022年4月18日。2022年4月8日于武漢市中心醫院行宮頸液基薄層細胞學檢查（thin-prep?cytology?test，TCT）+HPV檢查示：鱗狀上皮呈良性反應性改變，HPV45陽性。于4月29日行宮頸活檢，活檢病理示：宮頸贅生物高級別神經內分泌癌（腫瘤細胞核染色質細膩，但胞漿較豐富，結合組織構象，傾向為大細胞型）。患者無異常陰道出血，無下腹痛，無同房出血，大小便如常。以“宮頸惡性腫瘤”收入院。婦檢：外陰已婚型，陰道通暢；宮頸呈活檢術后改變，觸血（+），穹隆清晰，宮旁柔軟；子宮后位，正常大小，質中，活動度可；雙側附件區未見明顯異常。入院后完善相關檢查：血常規、肝腎功能、電解質、凝血常規、D-二聚體血CA125、SCC未見明顯異常。盆腔彩超示：宮底體大小正常，宮腔輕度分離積液，環位正常，宮頸稍大，質地不均；近宮頸外口宮頸肌層內實質性占位病變（3.1cm′?1.1cm′2.7cm），結合臨床及病史，考慮為宮頸癌；局部漿膜層未見明顯連續中斷，雙側卵巢未見明顯異常，盆腔未見明顯積液；見圖1。5月12日肺部、中腹部、下腹部多排CT+三維重建示：①氣管旁含氣囊腫。②宮頸形態飽滿，局部可疑不均勻強化，CT檢查邊緣模糊，請結合臨床；建議取環后進行MRI檢查以進一步評估。③右側附件區囊灶性，鑒別于卵泡與囊腫。

為排除宮頸為轉移性腫瘤病灶，進一步明確診斷，于5月16日行分段診斷性刮宮術+取環術。診斷性刮宮術后病檢示：（宮腔刮出物及宮頸管刮出物）鏡下查見少量異型細胞團，結合前次活檢結果，認為其符合高級別神經內分泌癌特征。術后完善顱腦MRI平掃+增強示：未見明顯異常。腹部/盆腔增強MRI示：①結合病史宮頸外口惡性腫瘤性病變診刮術后改變，累及宮頸后緣漿膜可能（暫定ⅠB期），直腸子宮陷窩顯示不清，建議結合臨床；②雙側附件多發囊性灶；③盆腔少量積液；④所及左髖多發化膜囊腫；見圖2。胃腸胰未見明顯病灶。

明確患者為宮頸原發高級別神經內分泌癌后，于5月19日行腹腔鏡手術治療。術中見宮頸肥大，直徑約4cm，表面尚光滑；子宮大小正常，表面光滑；雙側卵巢輸卵管外觀未見明顯異常；結腸、膀胱、盆壁無明顯腫瘤侵犯病變；宮旁組織尚軟；肝臟表面及大網膜未見明顯腫瘤轉移灶；腹腔內未見明顯腹水。遂行廣泛性全子宮切除+雙側附件切除術+盆腔淋巴結清掃術+腹主動脈旁及骶前淋巴結清掃術，術后病檢示：①結合前次宮頸活檢結果，初步判定其為宮頸混合性癌-HPV相關性宮頸高級別神經內分泌癌（大細胞癌，約占40%）合并宮頸腺癌（普通型，約占60%），癌浸潤宮頸壁內1/3層，脈管內查及高級別神經內分泌癌癌栓形成，未見明顯神經侵犯；頸體交界黏膜表面查及游離的神經內分泌腫瘤細胞團；另于宮頸壁深層查及中腎管殘余；免疫組織化學染色結果中腺癌示：PAX-8、CK7、CEA、P16均（+），P53（野生型），PAX-5、Vimentin、ER、PR、SALL4、CD56、Syn、CgA、P63、P40、CK5/6均（–），Ki-67（70%+），高級別神經內分泌癌示：CK7、CEA、P16、Syn均（+），CgA（大部分+），RB1、NKX2.2、INI-1（部分+），P53（野生型），PAX-5、Vimentin、P40、P63、CK5/6均（–）、Ki-67Li約40%，中腎管殘余示：GATA-3、PAX-8均（+），P16（斑駁+），TTF-1、CEA均（–），CD10（腔弱+），Ki-67（10%+）。②陰道壁殘端、雙側宮旁及雙側韌帶均未見明顯腫瘤累及。③萎縮性子宮內膜組織。④（雙側）輸卵管組織慢性炎伴胚胎殘余囊腫，未見腫瘤累及；（雙側）卵巢白體形成伴濾泡囊腫，未見腫瘤累及。⑤送檢淋巴結（左側盆腔12枚、右側盆腔15枚、腹主動脈6枚）均未見明確癌轉移。以上結果見圖3。

結合患者術前檢查、術中所見及術后病檢結果認為：病灶局限于宮頸，直徑<4cm，陰道穹隆、宮旁、子宮體及盆腹腔未見腫瘤轉移。術后診斷：宮頸高級別神經內分泌癌合并普通型腺癌ⅠB1期。根據患者病理類型及分期，術后采用化療-放療-化療“三明治”療法：順鉑（105mg，D1）+依托泊苷（140mg，D1～D3）化療2個周期；放療2個周期（先盆腔外照射放療，結束后行后裝近距離放療）；化療2個周期，方案同前。術后隨訪8個月無轉移復發。

2??討論

宮頸LCNEC合并宮頸腺癌的發病率極低，相關研究及臨床資料較少，缺乏獨立的臨床指南。目前，國內外少有關于宮頸LCNEC合并宮頸腺癌的病例報道[4]。與常見的HPV16/HPV18型感染不同，本文患者為HPV45型感染。

在宮頸神經內分泌癌合并宮頸腺癌中，LCNEC的惡性程度高，易轉移，預后差。LCNEC的組織學發生尚不明確，多數學者認可其起源于“宮頸柱狀上皮下的干細胞”學說。此學說可解釋為什么宮頸神經內分泌癌常合并鱗癌或腺癌。研究證實，宮頸神經內分泌癌的發生與HPV16/HPV18關系密切，約85%的宮頸小細胞神經內分泌癌、88%的LCNEC與HPV感染有關[5]。這提示HPV16/HPV18感染也是上述類型宮頸癌的主要致病因素[6]。

臨床上LCNEC常表現為陰道不規則出血或接觸性出血，而低血糖、庫欣綜合征等癥狀極其罕見[7]。究其原因，宮頸LCNEC腫瘤細胞產生的多肽類激素量較少或活性較低，易在患者體內被代謝掉而不足以產生臨床癥狀，因此臨床生化檢查難以查及激素類標志物[8]。

目前，宮頸LCNEC合并宮頸腺癌的影像學檢查尚無統一標準，臨床主要依據宮頸神經內分泌癌的相關指南進行檢查?！蹲訉m頸神經內分泌癌診斷與治療專家指導意見（2022年版）》提出高級別神經內分泌癌的診斷和影像學評估流程：對于新確診的高級別宮頸神經內分泌癌，需行PET/CT掃描或CT斷層掃描，以確定是否存在遠處轉移及淋巴結轉移等情況；若無遠處轉移，可行盆腔MRI、經直腸超聲，以確定腫瘤大小和淋巴結情況；若有遠處轉移，可行腦MRI，以確定轉移或神經癥狀，繼而確定腫瘤分期[9]。關于神經內分泌癌超聲檢查的相關報道較少，且大部分是關于宮頸小細胞神經內分泌癌的研究進展報道。宮頸小細胞神經內分泌癌的超聲檢查多表現為不均勻、低回聲的不規則腫塊，彩色多普勒血流成像技術可探及少量血流信號，或出現高速高阻血流頻譜[10]。吳仕吉等[11]報道1例LCNEC患者，發現其超聲表現與宮頸鱗狀細胞癌、宮頸腺癌有特異性表現。研究表明，MRI平掃可顯示神經內分泌癌的大小、位置、肌層浸潤深度及遠處轉移情況，但MRI平掃與宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌表現相似，難以分辨；而擴散系數值顯著低于宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌，有助于判別宮頸神經內分泌癌與宮頸鱗狀細胞癌和宮頸腺癌[12]。原發性宮頸LCNEC的CT結果顯示宮頸體積增大、信號異常，宮頸形態不規則[13]。

因LCNEC較少侵及宮頸上皮，其確診主要依據術前活檢和術后組織病理學檢查及免疫組織化學檢查。目前，公認的LCNEC診斷標準為：①大體上宮頸LCNEC與宮頸鱗狀細胞癌或宮頸腺癌無明顯差異，宮頸可增大呈桶狀，或可見息肉狀、菜花狀腫物。②電鏡下可見腫瘤細胞呈器官樣、柵欄樣、巢狀或條索狀分布；腫瘤細胞體積大，胞漿豐富，核仁明顯，核染色質中含有神經內分泌細顆粒，核分裂現象多見，常合并鱗狀細胞癌或腺癌。③免疫組織化學染色：1種及以上上皮性組織標志物為陽性，1種及以上神經內分泌標志物為陽性，確診需同時滿足上述2項標準。神經內分泌標志物主要包括NSE、CgA、CD56和Syn，其中NSE是特征性標志物，Syn和CD56最為敏感。因LCNEC易合并常見類型宮頸癌，且預后差，病理檢查要特別關注有無合并LCNEC成分，以防止漏診。

宮頸神經內分泌癌的惡性程度高，根據目前的研究結果和專家指南，其治療方法總結如下：①所有患者的初始階段的治療均包含化療，推薦依托泊苷+鉑類或伊立替康+鉑類聯合方案[9]。②Ⅰ～ⅡA期患者首選根治性子宮切除術+淋巴結清掃術+全身治療；腫瘤直徑≤4cm患者宜行廣泛性全子宮切除術和區域淋巴結清掃術并聯合術后化療，根據“四因素模型”決定術后是否補充放療；而對于腫瘤直徑>4cm患者，考慮行新輔助化療后再行廣泛性全子宮切除術和區域淋巴結清掃術并且術后同期放化療，或直接化療或放化療[9]。對于是否需要預防性切除卵巢，目前存在爭議。有學者認為，因LCNEC存在早期轉移，卵巢可能有肉眼看不到的病灶，所以即使是早期患者也需切除卵巢[14]。另有學者認為，是否切除卵巢對患者預后的影響并不顯著，年輕患者可保留卵巢[15]。③ⅡB～ⅣA期患者行盆腔外照射放療+陰道近距離放療+全身化療。④ⅣB期患者行順鉑+依托泊苷姑息性化療。本例患者存在脈管浸潤故給予術后放療，規范治療有助于為未來該疾病的臨床治療及相關研究提供臨床依據。

靶向治療是宮頸神經內分泌癌合并宮頸腺癌患者的新希望，通過分子生物學層面的研究，找到有價值的作用靶點，從而開發靶向藥物。但目前尚無被批準的宮頸LCNEC合并宮頸腺癌靶向治療藥物。個案報道證實，程序性細胞死亡蛋白1抑制劑納武單抗單藥及納武單抗聯合伊匹單抗在治療復發、轉移性宮頸小細胞神經內分泌癌上具有一定的療效，但缺乏大規模臨床研究證據[16]。黃卓雅等[17]應用二代測序技術檢測出LCNEC患者攜帶多種體細胞變異（ERBB3（p.A232V）c.695C>T及MAP2K1（p.L375I）c.1123C>A），其中ERBB3對靶向藥物阿法替尼敏感。另有關于小細胞神經內分泌癌的研究表明，腫瘤細胞中涉及絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶、蛋白激酶B、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白及腫瘤抑制因子p53、乳腺癌易感基因信號通路的體細胞突變，其中攜帶乳腺癌易感基因突變可用靶向藥物（多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑）治療，從而使患者獲益[18]。

宮頸LCNEC的預后較常見類型宮頸癌差。目前，尚不清楚宮頸神經內分泌癌成分占比高低與患者預后的關系，但宮頸LCNEC合并宮頸腺癌中的LCNEC成分決定患者的預后。研究表明LCNEC的平均發病年齡為42.3歲，中位生存時間為17.2～??32.3個月，2年生存率為42%～54.8%，5年生存率為30%～31.5%[19-20]。宮頸LCNEC的侵襲性強，但不侵犯宮頸表面上皮，宮頸液基細胞學篩查難以發現，部分患者確診時即已出現淋巴結或遠處轉移。學者對于LCNEC的預后因素存在較大爭議，是否有淋巴結轉移及任意時期的放化療有益于疾病的預后是當前較為認同的觀點。另外，治療后的隨訪尤為重要，推薦進行包括盆腔檢查在內的體格檢查：每3～6個月檢查1次，持續2年；每6～12個月再檢查1次，持續3年；此外，應每年進行1次細胞學檢測；推薦同時進行包含全身CT或PET/CT掃描檢查。

綜上所述，宮頸LCNEC合并宮頸腺癌臨床表現無典型特征，發病率極低，但LCNEC成分的惡性程度高，早期血液轉移率高，患者預后極差；確診主要依據組織病理學檢查和免疫組織化學。目前，其治療方案尚無統一標準，但較多研究支持手術聯合放化療的綜合治療有利于改善患者生存的觀點。本病例診斷和治療均符合標準，具有良好的臨床參考價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2023–03–09）

（修回日期：2024–01–03）