家族性乳糜微粒血癥綜合征的研究進展

梁芙萌 王方芳 唐熠達

100191 北京大學第三醫院心內科、血管醫學研究所,血管穩態與重構全國重點實驗室,國家衛生健康委心血管分子生物學與調節肽重點實驗室,心血管受體研究北京市重點實驗室

家族性乳糜微粒血癥綜合征(familial chylomicronemia syndrome,FCS),也被稱為Ⅰ型原發性高脂蛋白血癥(T1HLP)(OMIM#238600),或脂蛋白脂肪酶缺乏癥(lipoprotein lipase deficiency,LPLD),是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病[1-2],最早于1932年由Bürger和Grütz提出。

1 流行病學特點

隨著人們對FCS的不斷深入研究,很多學者認為其實際發病率高于1/100萬。2018年Khavandi等[3]分析了2008—2017年紐約州385 000份電子病歷記錄,發現FCS的發病率約為1/10萬。Pallazola等[4]回顧性分析了2013—2017年在約翰霍普金斯醫院就診的1 627 763例患者,統計FCS患病率高達13/100萬。Shah等[5]回顧性分析了2006—2016年在克利夫蘭診所脂質中心就診的70 201例患者,發現FCS患病率至少為1/5 000,比報告的發病率高出200倍。目前我國尚無FCS發病率相關數據報道。

FCS多由脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)基因的雙等位基因(純合)變異引起[6],從而使LPL的活性下降或功能缺失,導致血漿中乳糜微粒(chylomicron,CM)濃度升高和高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia,HTG)。到目前為止,已知參與CM脂肪分解且與FCS相關的基因有5種,即LPL、載脂蛋白C2(apolipoprotein C-Ⅱ,APOC2)、載脂蛋白A5(apolipoprotein A-Ⅴ,APOA5)、脂肪酶成熟因子1(lipase maturation factor 1,LMF1)和甘油磷酸肌醇錨定高密度脂蛋白結合蛋白1(glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein binding protein 1,GPIHBP1),其中LPL基因突變率在歐美FCS人群中高達80%以上[7-8]。大多數導致家族性LPL功能缺陷的基因突變位于LPL基因的外顯子4、5和6上[9]。

2 發病機制

CM是在攝入高脂肪食物后,由腸壁細胞合成的富含三酰甘油(triglyceride,TG)的巨大脂蛋白,是循環血液中外源性TG及膽固醇的主要運輸形式。在外周血中成熟的CM借助APOC2激活LPL,TG在LPL的作用下水解為甘油一酯和脂肪酸,然后被肌肉、脂肪組織、心肌組織等攝取或利用。CM中的載脂蛋白和磷脂轉移到高密度脂蛋白中,而剩下的CM殘粒,分別被肝臟低密度脂蛋白(low-density lipoprotein,LDL)受體和清道夫受體識別后攝取[10]。健康人血漿中的CM在空腹12 h后會被完全清除,因此健康人血漿中幾乎無CM。但在FCS患者中,由于缺乏功能性的LPL(如LPL基因突變),或其他相關基因編碼的蛋白質與LPL相互作用等,使血漿中CM的清除能力受損,導致TG堆積在血漿中而使血漿呈乳糜狀[8, 11]。

2018年Hegele等[12]對52例FCS患者的臨床研究發現,41例(79%)患者攜帶LPL雙等位基因突變;在11例(21%)非LPL基因突變FCS患者中,1例攜帶APOC2基因突變,5例發生GPIHBP1基因突變,1例包含LMF1基因突變,2例發生APOA5基因突變,2例攜帶雙雜合子突變。2020年葡萄牙一所醫學研究中心對26例FCS患者進行研究,其中7例患者進行的基因檢測結果顯示,3例為LPL純合子突變,3例為LPL復合雜合子突變,1例為APOC2純合子突變[13]。2018年法裔加拿大人一項隊列研究顯示,在25例FCS患者中,8例攜帶LPL207(P234L)純合突變,7例包含LPL188(G215E)純合突變,6例患者為LPL雜合子攜帶者(LPL207+LPL188),1例發生GPIHBP1移碼純合突變[14]。總之,對歐美人群FCS患者的基因突變檢測分析表明,LPL基因相關的純合或雙重雜合突變是最常見的患病機制。

2018年中國醫學科學院阜外醫院報道了其血脂門診既往7年來就診的45例極高TG血癥(≥11.3 mmol/L)患者的基因檢測結果,包括11.1%的LPL變異和17.8%的LPL調控基因(APOA5、APOC2、GPIHBP1和LMF1)變異[15]。

另外,最近研究報道,載脂蛋白C3(apolipoprotein C-Ⅲ,APOC3)和血管生成素樣3(angiopoietin-like proteins 3,ANGPTL3)在脂質代謝中也發揮重要作用,可作為FCS患者的藥物治療靶點[16-21]。FCS相關基因及各基因作用機制見表1。

表1 FCS相關基因及作用機制

3 臨床表現和診斷

FCS是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,通常由多種單基因突變引起,區別于多因素乳糜微粒血癥綜合征(multifactorial chylomicronemia syndrome,MCS),后者是一種多基因疾病,通常與危險因素或合并疾病有關,如飲酒、富含碳水化合物(果糖)的飲食、控制不佳的糖尿病、甲狀腺功能減退、膽道疾病、腎臟疾病、妊娠和某些藥物等[22-23]。所以相比之下,MCS比FCS要多見一些。

FCS多始于兒童期、青少年期或成年早期,其特征是空腹血漿TG水平非常高(未治療情況下≥11.3 mmol/L),這個TG閾值水平(11.3 mmol/L)既是血漿中CM血癥存在的水平,也是急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)發作的高風險閾值水平。FCS主要臨床特征包括急性發作性腹痛、乏力、皮膚黃色瘤、肝脾腫大、視網膜脂質癥、反復發作AP及神經癥狀,如易怒、記憶喪失和抑郁,嚴重者影響患者的生活質量[10-11, 24]。

國外研究報道,高三酰甘油血癥性急性胰腺炎(hypertriglyceridemia-induced acute pancreatitis,HTG-AP)占所有胰腺炎發作的10%,是繼飲酒和膽石癥引起AP后最常見的原因,而TG水平高于11.3 mmol/L也被認為是導致胰腺炎發作的必要誘因[25-27]。早期識別并診斷FCS患者非常關鍵,因為這些患者發生嚴重AP的風險很高,而且更有可能出現嚴重的不可逆的胰腺壞死和器官衰竭。隨著CM濃度升高,血液黏度增加及血管內皮受損,導致胰腺內的缺血性損傷和酸中毒,加上游離脂肪酸對于胰腺的直接毒性,進一步增加了AP的發作風險。AP除了是一種可能危及生命的緊急疾病外,還可能導致一些臨床并發癥,如慢性胰腺炎、胰腺功能不全、2型糖尿病等[28-29]。

歐洲專家小組研究認為,診斷FCS的標準包括:(1)嚴重的原發性HTG(多次空腹TG水平>10 mmol/L),對傳統降低TG藥物治療無效或無反應;(2)發病起始年齡小,有早發(幼兒、青少年時期)AP史、不明原因腹痛史;(3)排除其他影響因素如妊娠、藥物、酒精中毒、膽石癥等[30-31]。基因檢測也是支持診斷的方法之一,當臨床表現強烈提示患者可能患有FCS時,可以進行基因檢測,但其也并不能百分之百確診,如在沒有臨床癥狀的情況下可能攜帶基因突變,或臨床癥狀可能提示FCS,而致病基因突變在當前檢測技術下仍無法確定。O’Dea等[32]研究報道稱,對基因確診的FCS和MCS患者進行比較,空腹低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、體質指數(body mass index,BMI)和胰腺炎病史對疾病的鑒別準確率高達91.0%,因此提出將低BMI(<26.1 kg/m2)和低LDL-C(<1.01 mmol/L)兩項指標也納入診斷FCS標準中。

4 治療

FCS治療目的包括降低發生胰腺炎的風險、減輕因血漿TG水平升高相關的短期臨床癥狀。血漿TG水平是評估治療效果最合適的標志物,2002年美國國家膽固醇教育計劃(national cholesterol education program,NCEP)提出降低TG水平并維持在5.65 mmol/L以下,可改善患者的炎癥反應程度,促進胰腺組織修復、改善預后,并有效預防胰腺炎復發。Gallo等[16]提出,FCS患者TG目標值應<11.3 mmol/L,或較治療前降低50%水平,當然首先需要根據臨床實際情況來判斷。

極低脂肪(每日不高于20 g)飲食是目前治療FCS的主要方法,但多數人很難長期堅持。對于患有FCS的成年人,建議將飲食中的脂肪能量限制在攝入總能量的15%以內,但不建議兒童將其水平降低到20%以下[1-2, 10, 16, 33],需綜合考慮年齡增長及身體發育等具體情況來調整能量攝入量,以確保攝入相對較平衡的營養物質如維生素、微量元素等。相較于長鏈TG,中鏈TG因與CM的結合少,適量攝入可能對疾病預后有益[34]。雖然CM的水平取決于飲食中的脂肪含量,但仍建議限制酒精攝入量,限制攝入過量的糖,避免服用已知會升高TG水平的藥物如大劑量噻嗪類藥物、β受體阻滯劑和外源性雌激素等[35]。但對于FCS患者,長期堅持極低脂肪飲食顯著影響其生活質量。

FCS患者因缺乏分解代謝脂肪的能力,與絕大多數嚴重高三酰甘油血癥(severe hypertriglyceridemia,SHTG)患者不同,對標準降脂藥物反應不佳。Chaudhry等[36]研究發現,貝特類(纖維酸衍生物類)或Ω-3脂肪酸制劑等藥物治療對MCS患者可能有益,但對FCS患者基本無效。曾有研究提出高劑量(4～6 g/d)的Ω-3脂肪酸類藥物可降低SHTG患者的TG和APOC3水平[37],但目前未提示對FCS患者有效,可能是因為FCS患者中TG水平與脂肪攝入量增加相關,FCS患者應嚴格控制脂肪攝入量,應避免攝入高劑量的Ω-3脂肪酸。

血漿置換術多用于TG非常高(如妊娠期間)的患者,以避免AP發生或降低AP并發癥的風險。Lu等[38]研究認為,在病程早期,將TG控制到5.65 mmol/L以下可能會減少胰腺炎帶來的持續性器官衰竭的風險。薩格勒布大學曾報道1例患FCS的妊娠女性采用血漿置換來預防胰腺炎及母嬰潛在并發癥的治療成功案例[39]。阿根廷也有一項對2002—2019年4個中心21例兒童FCS患者進行的回顧性綜合研究,結果提示限制脂肪飲食及血漿置換治療有效[40]。

Alipogene tiparvovec(Glybera)基因替代療法是使用腺病毒相關病毒(adeno-associated virus,AAV)作為載體將LPL基因傳遞到LPL缺乏(功能缺失突變)的FCS患者中,從而表達功能正常的LPL基因。該藥通過多次肌肉注射達到治療效果,包括降低胰腺炎發生率,但因治療效果短暫且非常昂貴,已于2017年被公司召回[36, 41]。

微粒體三酰甘油轉移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein,MTTP)主要存在于肝細胞和腸上皮細胞,其生理功能是將TG轉移到肝細胞中的載脂蛋白B100(ApoB-100)和腸上皮細胞中的載脂蛋白B48(ApoB-48),是極低密度脂蛋白和CM合成與分泌不可缺少的脂質轉運蛋白。MTTP抑制劑洛米他濱(lomitapide)通過抑制富含TG的脂蛋白合成和分泌來降低血漿中的TG濃度。Cefalu等[42]研究認為,lomitapide可有效降低FCS患者的TG水平,預防AP復發,但lomitapide對FCS患者的長期療效仍需進一步試驗研究來評估。目前多項研究發現,長期口服lomitapide可能導致肝臟脂肪變性和肝硬化[42-44],因此尚未獲得批準用于治療FCS患者。

Pradigastat(LCQ908)是一種二酰甘油-O-酰基轉移酶同源物1(diacylglycerol acyltransferase 1,DGAT1)抑制劑。Gaudet等[45]研究顯示,20 mg/d的pradigastat即可降低FCS患者的空腹TG水平,40 mg/d的pradigastat在12周治療中有更高的應答率。此外,有研究報道pradigastat可以有效降低FCS患者的空腹TG水平及餐后TG[46-47],但腹瀉的發生率很高。

近年來已研發出一種第二代反義寡核苷酸藥物volanesorsen,通過反義結合APOC3信使核糖核酸(mRNA)、抑制APOC3合成來調節TG水平[48]。Volanesorsen是全球第一個正式獲批用于治療FCS的藥物,可有效降低TG水平(94%),并觀察到胰腺炎發作明顯減少[49],還可有效降低肝臟脂肪分數[50]。但多項報道顯示其嚴重血小板減少的不良反應[48-49, 51-53]。盡管存在潛在的嚴重不良反應,但考慮到使用volanesorsen的獲益可能高于風險,在歐洲和巴西被批準用于治療AP高風險的FCS患者。此外,Witztum等[54]研究顯示,延長使用volanesorsen可持續降低FCS患者空腹TG水平(48%～55%)。目前在研的olezarsen(AKCEA-APOCⅢ-LRx),已顯示可顯著降低TG水平(23%～60%),無血小板下降及肝腎功能變化等不良反應[55],2022年開展了用于FCS患者的全球Ⅲ期BALANCE研究,可能于近期公布研究結果[56]。Vupanorsen(AKCEA-ANGPTL3-LRx),主要用于降低心血管風險和治療HTG,在24周時觀察到,該藥所有劑量下均可顯著降低非高密度脂蛋白膽固醇水平(22.0%～27.7%)和TG水平(41.3%～56.8%),但在安全性方面觀察到,較高劑量的vupanorsen可引起注射部位反應及丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶升高,肝臟脂肪含量增加等[57]。

小干擾RNA類藥物采用新的配體耦連技術,使用N-乙酰半乳糖胺三聚體(GalNAc)修飾RNA藥物后靶向結合肝細胞特異表達的去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR),該類藥物治療效果持久,并且可以最大限度減少全身暴露,藥物耐受性良好,不良反應少,為FCS患者提供了一個額外的治療選擇。目前臨床在研的用于FCS患者的小干擾RNA類藥物包括ARO-APOC3、LY-3561774和ALN-ANG,處于晚期臨床研發階段,尚未獲批上市。ARO-APOC3已發表的臨床數據顯示,其可顯著降低FCS和MCS患者的TG水平(91%和90%),顯著升高高密度脂蛋白膽固醇;且患者可能只需要每3個月或6個月注射一針,耐受性良好,最常見不良事件主要為注射部位反應[58]。

此外,重組人單克隆抗體evinacumab是一種結合并抑制ANGPTL3蛋白的全人源單克隆抗體,可以阻斷ANGPTL3對多種血脂成分的調控功能,是一種新的降脂治療方法,對LDL-C有明顯療效(40%～50%),亦可降低TG,其主要不良事件包括鼻咽炎、鼻漏、頭暈、頭痛、惡心、上腹痛、腹瀉等,在治療FCS患者中也可能有應用前景[59-60]。

5 小結

綜上所述,FCS是一種較為罕見的疾病,多由LPL及其調控基因突變引起,主要表現為TG水平顯著升高及AP發作,治療目的包括降低發生胰腺炎的風險及減輕因血漿TG水平升高相關的短期臨床癥狀,治療方式包括極低脂肪飲食、血漿置換術及抑制TG合成藥物等,目前研發中的新型小核酸藥物可能會成為該疾病的特效治療手段。此外,FCS的中國人群流行病學調研尚空白,亟待開展中國人群隊列研究,以明確該疾病的中國人群診斷標準,并規范治療及改善預后。

利益沖突：無